[发明专利]N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N′-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种化合物的衍生物及其应用，属于药物技术领域。

背景技术

肺动脉高压(PAH)是一个慢性疾病，该疾病可是渐进式的可使人衰弱的疾病，严重者可导致死亡或需要肺移植。肺动脉高压是连接心脏至肺的动脉高血压，它引起右心比正常时工作更困难，可导致限制运动的能力和气短。该疾病的特征是患病个体的心脏和肺间动脉异常高血压，症状范围可以从轻度呼吸困难和疲劳到严重限制运动能力直至最终减少寿命。2013年10月13日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种药物用于治疗肺动脉高压病人，这种药物的化学名称为：N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺。商品名称：美西特田。美西特田作为一个双重内皮素受体拮抗剂，其作用为松弛肺动脉，减低肺内血压，延缓疾病进展。疾病进展包括：死亡、静脉或皮下前列腺素的开始或肺动脉高压的临床恶化，还可减少肺动脉高压住院。由于在使用美西特田进行治疗时，通常为了达到治疗效果而加大用药剂量，导致产生很多药物不良代谢问题，由于药物通过不良代谢反应产生的活性代谢物通常是药物产生毒性和其他副作用的重要因素，因而在治疗过程中会对人体产生较多副作用，使用美西特田治疗过程中会使患者产生的不良反应有：贫血、鼻咽炎/咽炎、支气管炎、头痛、流感和泌尿道感染。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中的缺陷，提供N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物及其应用，所述衍生物的药物活性好，同时可解决药物的不良代谢问题，在用药过程中的毒副作用小。

本发明是通过以下技术方案予以实现的。

N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，具有下列化学结构通式：

式中R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇独立地为氢或氟，其中至少有一个为氟。

上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其中，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇中一个或几个为氟。

上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物，其中，R₁,R₂,R₃,R₄,R₅,R₆,R₇均为氟。

上述的N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物的应用，所述衍生物在制备治疗肺动脉高压疾病的药物中的应用。

本发明所述N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物可作为治疗肺动脉高压疾病的药物的活性成分，该药物中也可含有有效量的所述衍生物及可药用载体或赋形体，制成适合使用的剂型。给药系统可以是白蛋白结合型注射液、脂质体、粉针、纳米粒和环糊精包合物等，给药剂型可以是注射液，也可以是固体剂型或半固体剂型，如可以是注射剂、片剂、囊剂、丸剂、散剂或颗粒剂等。

本发明所述N-[5-（4-溴苯基）-6-[2-[（5-溴-2-嘧啶基）氧基]乙氧基]-4-嘧啶基]-N'-丙基磺酰胺的新型衍生物可制成药学上可接受的适合用作药物的盐，药学上可接受的适合用作药物的盐是指本发明所述衍生物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐，包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明所述衍生物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸和磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸和苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。