[发明专利]一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及到一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药物组合物及其制备方法。 

背景技术

单磷酸阿糖腺苷(vidarabine monophosphate ,Ara-AMP) 是阿糖腺苷(Ara-A) 的单磷酸化合物，是一种人工合成的腺嘌呤核苷类抗病毒药。为阿糖腺苷的第２代制剂，目前在我国主要用于慢性病毒性肝炎、单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒、牛痘病毒以及多种动物疱疹病毒和少数致癌RNA 病毒等。单磷酸阿糖腺苷已在欧洲、美国、日本等许多国家上市。 

单磷酸阿糖腺苷的英文名是Adenine arabinonucleoside 5'-phosphate, CAS登记号：29984-33-6,其结构式是: 

目前，临床使用的单磷酸阿糖腺苷剂型大都为注射剂型，其中，由于水针剂具有其效快，易于制备的特点，因此被广泛采用，如中国专利CN200410021225.1，即公开了一种单磷酸阿糖腺苷注射剂及其制备方法，其具体公开了：在洁净条件下，取处方量供注射用单磷酸阿糖腺苷原料，加注射用水适量，搅拌使单磷酸阿糖腺苷全部溶解，加入0.1％(mg/mL)活性炭，加热15-20min，过滤，加注射用水至全量。 调pH值，合格后精滤，灌装，封口，115℃、热压灭菌30分钟，制成规格为2ml∶100mg的单磷酸阿糖腺苷小容量水针剂。

但是，据文献报道，盐酸单磷酸阿糖腺苷在水溶液中不稳定，长时间放置，部分盐酸盐水解分离，产生不溶性可见异物，影响药品质量，降低疗效，所以适宜制成冻干剂。目前已上市注射用单磷酸阿糖腺苷溶解性一般，加注射用水后需晃动几分钟才能完全溶解，影响使用的方便性，而且溶液稍有浊光，影响使用的安全性，而且使用也不太方便。由于单磷酸阿糖腺苷临床用药剂量很大，为满足临床用药需要，适合工业化生产的注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物的开发非常必要。 

发明内容

本发明的目的在于涉及一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物。 

 一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，主要活性成分为单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸。 

一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸，其质量比为1～10:10～1，优选1：1。 

一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，所述的药用组合物含有单磷酸阿糖腺苷、赖氨酸、冻干赋形剂、pH调节剂。 

一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，加入注射用水，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。 

 一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，取单磷酸阿糖腺苷加适量无水乙醇至全部溶解，取水溶性壳聚糖衍生物溶解注射用水中，然后搅拌下徐徐加入赖氨酸，加入甘露醇，全部溶解，取PH调节剂调节溶液的PH在7.0～7.5范围内，室温搅拌，离心，取上清液，无菌过滤后，滤液分装西林瓶中，然后冷冻干燥。 

PH调节剂为枸橼酸-磷酸氢二钠、氢氧化钠、磷酸二氢钠-磷酸氢二钠。 

水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：参见《广谱水溶性壳聚糖的研究进展》（《化工科技》2012年第1期），《水溶性壳聚糖的制备及其应用研究进展》（《广州化工》2008 年36 卷第6 期），US4619995；US3911098。 

水溶性壳聚糖衍生物的制备方法：优选于取大孔树脂100g装入内直径3cm的色谱柱中，用150毫升1-2M的 NaOH 溶液浸泡12-18h，然后滤去 NaOH 溶液，用去离子水洗涤树脂至洗出液pH7～7.5。 将过氧化氢降解所得的水溶性壳聚糖产物5g溶于20ml去离子水中，配制成溶液，加入色谱柱上部，用去离子水洗脱，洗脱速度0.5ml/min，洗出液浓缩、干燥，得到几乎不含羧基的壳聚糖。依次用0.5M、1M、2M的盐酸洗脱，收集2M盐酸洗脱液，减压浓缩，用含水乙醇，丙酮和乙醚依次洗涤后，真空干燥，得到水溶性壳聚糖衍生物。 

为了解决上述技术问题，一方面，本发明的实时方式中提供了一种注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物，注射用单磷酸阿糖腺苷的药用组合物配方如下： 

      药用组合物组成（以1000瓶计）:

 单磷酸阿糖腺苷                       2-6g 

赖氨酸                    6-10g