[发明专利]抗EGFR抗体在治疗EGFR突变体介导的疾病中的用途

说明书

本发明涉及治疗抗酪氨酸激酶抑制剂疗法的EGFR介导的疾病，特别是癌症。提供了用于在具有次级EGFR突变，特别地酪氨酸激酶结构域突变的抗标准疗法的个体中治疗癌症和减少肿瘤生长的方法。本发明提供了使用抗EGFR抗体治疗抗酪氨酸激酶抑制剂的癌症的方法。描述了使用抗体抗EGFR mAb806治疗抗酪氨酸激酶抑制剂的复发性肺癌包括非小细胞肺癌的方法。

本申请是申请日为2008年1月24日、申请号为200880006008.1、发明名称为“抗EGFR抗体在治疗EGFR突变体介导的疾病中的用途”的发明专利申请的分案申请。

发明领域

本发明涉及治疗抗酪氨酸激酶抑制剂疗法的EGFR介导的疾病，特别是癌症。提供了用于在具有次级EGFR突变，特别地酪氨酸激酶结构域突变的抗标准疗法的个体中治疗癌症和降低肿瘤生长的方法。

发明背景

靶向癌症疗法被设计用来破坏致癌作用和肿瘤生长所需的特定分子的功能，从而杀死或阻止癌细胞的生长(Ji H等人(2006)CellCycle5(18):2072-2076Epub2006Sepl5)。与常规细胞毒性化学疗法相反，此类靶向癌症疗法更有效并且对正常细胞的伤害更小。靶向癌症疗法领域的主要努力一直以来是开发靶向表皮生长因子受体(EGFR)的试剂。EGFR是密切相关的受体（包括的EGFR(ErbB-1)、Her2/neu(ErbB-2)、Her3(ErbB-3)和Her4(ErbB-4)）的ErbB家族的成员。EGFR的激活导致受体酪氨酸激酶的激活和一系列下游信号传导事件（所述述信号传导事件介导细胞增殖、运动、粘着、侵入和对化学疗法的抗性以及对细胞凋亡的抑制(2-4)），对于癌细胞的持续增殖和存活至关重要的过程。

迄今为止，两个主要类型的抗EGFR试剂已进入临床环境：抗EGFR抗体和小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)(5,6)。抗EGFR抗体例如西妥昔单抗（cetuximab）经设计以结合EGFR的细胞外结构域并且阻断EGFR下游信号传导的激活(7)。西妥昔单抗(也称为抗体225,美国专利4,943,533)是针对A431细胞产生的，所述细胞表达高水平的野生型EGFR。相反地，小分子TKI例如吉非替尼(化合物ZD1839,易瑞沙)或厄洛替尼(化合物OSI-774,它赛瓦)与ATP竞争对EGFR酪氨酸激酶的细胞外催化结构域的结合，从而阻止EGFR的自磷酸化作用和下游信号转导(4)。

这两种抗EGFR药物类型都已在患有多种不同类型癌症的患者的亚群中显示一些临床功效。在患有具有EGFR激酶结构域突变的肺癌的患者中使用吉非替尼或厄洛替尼进行的治疗通常产生显著的临床反应(5,8)。然而，吉非替尼或厄洛替尼在具有野生型EGFR的肺腺癌或其他组织学亚型例如鳞状细胞癌中的功效是有限的(9,10)。此外，在临床前和临床试验中已显示吉非替尼或厄洛替尼在抑制EGFRvIII突变体(11)（其中存在外显子II至VII的符合读框的缺失(也称为EGFRde2-7)的不同的激活性EGFR突变）的功能中很大程度上是无效的。EGFRvIII通常见于成胶质细胞瘤(Glioblastoma)，并且最近发现存在于人肺鳞状细胞癌的亚群(12)和大部分头颈癌(13)中。

显示西妥昔单抗在非小细胞肺癌(NSCLC)患者和患有头颈癌的患者以及结肠直肠癌患者的小亚群中是有效的。然而，对西妥昔单抗的反应似乎与EGFR的表达水平无关。因此，不清楚这些患者对西妥昔单抗治疗有反应然而其肿瘤具有高EGFR表达的其他癌症患者对西妥昔单抗治疗不显疗效的原因(14)。