[发明专利]一种酒石酸长春瑞滨长循环脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药品制剂领域，具体涉及一种酒石酸长春瑞滨长循环脂质体及其制备方法。

背景技术

长春瑞滨是一种半合成的长春碱类抗肿瘤新药，抗癌活性高，抗瘤谱广。研究表明，长春瑞滨的药理作用是通过阻滞细胞有丝分裂过程中的微管形成来实现，从而使细胞分裂停止于有丝分裂中期，进而阻止癌细胞的分裂增殖。临床上，长春瑞滨主要用于治疗非小细胞肺癌、转移性乳腺癌以及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤等。但是该药的注射液在临床使用时有较大的刺激性，如局部浓度过高或药液外渗可对输液静脉产生较大的毒性刺激，并可导致静脉炎的发生。有研究表明，其静脉炎发生率为47.2%。因此目前临床上使用的注射液都要求必须先用生理盐水冲洗静脉，且必须确认注射针头在静脉内方可开始注射，一旦药液外漏应立即停止注药，余药另换静脉注入。不良反应主要表现为有较强的神经毒性、骨髓抑制、白细胞下降，胃肠道反应、外周神经毒性及脱发发生率均增高。这无疑对患者带来很多痛苦，对使用上带来很多不便，限制了长春瑞滨在临床上的普遍推广及应用。

脂质体具有类似于细胞膜的结构，构成双分子层的类脂亲水性的头部形成膜的内表面，而亲脂性的尾部则处于膜的中间。正是由于脂质体的这种类膜结构使其能够携带各种亲水的、疏水的和两亲的物质，它们被包入脂质体内部水相、插入类脂双分子层或吸附连接在脂质体的表面。脂质体作为药物载体，既起到了对药物的保护作用，又提高了药物对机体特定部位的靶向性，因此在提高药效方面具有很多优越的特性。然而，普通脂质体进入体内后很快被网状内皮系统吞噬，而主要靶向在肝、脾、骨髓等网状内皮系统较为丰富的器官中，对其他部位的靶向性较差。而且其在体内易受蛋白、酶等的作用而发生渗漏，影响疗效并使毒性增大。通过在脂质体中加入两亲性的PEG的二硬脂酸磷脂酰胺的衍生物（如二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇(PEG-DSPE)）等大分子能减少脂质体与血浆中调理素的结合，增加其血液稳定性，延长半衰期和药物在血液中的时间。

因此鉴于上述特性，为使长春瑞滨更好地发挥临床疗效，降低其对血管的刺激性及不良反应，提高抗肿瘤活性，国内外药学工作者致力于长春瑞滨新型给药系统的研究与开发。中国专利申请CN101933904公开了长春瑞滨脂质体制剂及制备方法，该制剂包括三个分装单元：空白脂质体、磷酸钠溶液和酒石酸长春瑞滨；临床使用前，需将三个分装单元混合并进行适当加热载药后方可静脉注入。此申请中使用了浓度较高的柠檬酸钠缓冲液及其他多种缓冲盐来调节pH值，这些缓冲盐的临床使用安全性存在较大隐患。另外这种分包装的脂质体制剂给生产、运输及临床使用带来极大不便。

中国专利申请CN100998562A公开了长春瑞滨脂质体的制备方法，pH梯度法载药会随着放置时间的延长而导致药物泄露，难以保证制剂的体内外稳定性。中国专利申请CN1839800A公开了长春瑞滨脂质体及其冻干粉针。由于长春瑞滨酒石酸盐为水溶性药物，该申请采用被动载药法制备脂质体，包封率很难达到要求。中国专利申请CN101138548A公开了长春瑞滨纳米胶束，该胶束采用聚乙二醇衍生化磷脂作载体包裹长春瑞滨，这种胶束制剂经血液无限稀释后药物容易泄露，因而胶束体内稳定性存在一定问题。

另外，常规制备长春瑞滨脂质体的方法为pH梯度法、硫酸铵梯度法，其中以pH梯度法制备的脂质体稳定性差，通常需设计成三个分装单元以提高制剂稳定性，但这种分包装的脂质体制剂给生产、运输及临床使用带来极大不便；以硫酸铵梯度法制备脂质体过程中，通常采用透析、柱层析、超滤等方法除外水相硫酸铵，这些方法存在样品处理量小、耗时、样品稀释、膜孔易堵塞超滤效率低等问题，因而只适合少量样品的制备，不适合工业化大生产。

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