[发明专利]一种pH敏感性修饰脂质体及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及pH敏感性修饰脂质体的制备方法。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，而目前治疗肿瘤的有效且常见的手段之一是药物治疗。然而，多数抗代谢类抗肿瘤药物缺乏对细胞的选择性，在抑制肿瘤细胞的DNA复制的同时亦会抑制正常细胞的DNA复制，毒性较大。目前临床使用的多数传统剂型的抗肿瘤药物生物利用度低，有些具有致敏性和严重的毒副作用，难以发挥治疗效果的同时给患者造成痛苦。

脂质体是一种与生物膜结构类似的双层磷脂分子，可以使药物的体内分布发生改变，降低抗肿瘤药物的毒性。

肿瘤组织间质液会出现异常酸化现象，pH低于正常组织，其pH值约为5.0。利用此特性，制备有特定pH响应修饰剂修饰的脂质体，可以实现脂质体的pH敏感性，从而实现抗肿瘤药的靶向给药。

中国专利CN101049504A提供了一种简便的脂质体制备方法，以聚乙二醇甘油双酯为主要成分，可自动形成脂质体并且性质稳定，增加了脂质体的包封率。但这种脂质体缺乏良好的靶向性，无法实现在特定靶向部位定向给药，限制了它的应用范围。

中国专利CN101264057A记述了一种pH敏感长循环脂质体组合物的制备方法，以羧甲基壳聚糖为修饰剂，利用羧甲基壳聚糖响应pH产生构象变化的性质实现pH敏感性，所得pH敏感长循环脂质体组合物粒径均一并可实现长效释放。然而，这种pH敏感长循环脂质体组合物的制备过程仍然遵循先制备再修饰的策略，工艺耗时较长，不利于实际应用。

修饰脂质体的制备方法一般遵循“脂质体制备—修饰剂水合修饰”两步完成，目前尚无一步法制备修饰脂质体的报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种pH敏感性修饰脂质体。该pH敏感性修饰脂质体由聚天冬氨酸和/或脂肪胺接枝聚天冬氨酸为脂质体修饰剂制成，其粒径分布均匀、性质稳定，具有显著的pH敏感特性及很好的靶向性。

本发明还提供了一种上述pH敏感性修饰脂质体的“一步法制备方法”，该方法充分利用修饰剂与脂质体表面的静电吸附作用，可以在脂质体制备的同时完成修饰剂对脂质体的修饰，即以“一步法”制备脂质体，节省了大量的制备时间。该方法操作简单、快速、成本低廉，制备效率高。

为此，本发明一方面提供了一种pH敏感性修饰脂质体，其包括治疗药物、磷脂、表面活性剂、脂质体修饰剂，其中所述脂质体修饰剂为聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸。

据本发明人研究发现，聚天冬氨酸（PASP）是一种生物亲和性极佳的大分子，可以响应外界pH的变化发生构象改变，将PASP及其衍生物修饰于脂质体可以获得pH敏感性的修饰脂质体。

根据本发明，所述的聚天冬氨酸或改性聚天冬氨酸的分子量为1.0×10⁴～10.0×10⁴。据本发明人研究发现，在聚天冬氨酸和/或改性聚天冬氨酸作为脂质体修饰剂制备pH敏感性修饰脂质体时，当聚天冬氨酸和改性聚天冬氨酸的分子量低于1.0×10⁴时，所制得的pH敏感性修饰脂质体无法发生显著的pH响应性；而当聚天冬氨酸和改性聚天冬氨酸的分子量高于10.0×10⁴时，所制得的pH敏感性修饰脂质体粒径过大，极易发生聚沉。

根据本发明，所述改性聚天冬氨酸为脂肪胺接枝聚天冬氨酸。

在本发明的一个实施例中，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸所接枝的脂肪胺碳链长度为2～18。

在本发明的另一个实施例中，为保证改性后的聚天冬氨酸保持其pH敏感性，所述脂肪胺接枝聚天冬氨酸的接枝率不超过40%。

聚天冬氨酸（PASP）及其衍生物脂肪胺接枝聚天冬氨酸是一种可降解的阴离子型聚合物，富含-COO-具有响应pH发生构象变化的性质。

带负电的PASP以及脂肪胺接枝聚天冬氨酸可以通过静电吸附作用连接到带正电的脂质体表面。当脂质体处于偏酸性介质的时候，修饰剂会发生构象变化而使脂质体双分子层结构被破坏，药物释出。而脂肪胺接枝聚天冬氨酸由于分子中含有脂肪链段，可以嵌入磷脂双分子层中，增加脂质体稳定性。

根据本发明，在所述pH敏感性修饰脂质体内，各组分按质量份计含量为：