[发明专利]一种有机-无机复合脂质超声显像微胶囊及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学材料领域，具体地说，涉及一种有机-无机复合脂质超声显像微胶囊及其制备方法。

背景技术

超声是目前临床应用中最重要的诊断手段之一。与其他成像方法比较，超声成像具有安全无创、操作简便、实时成像、无电离辐射、价格低廉、适用面广等多方面的优点，因此是目前临床上应用最为广泛的成像手段之一。增强超声图像对比度的一种方法是通过静脉向体内注入一种称为超声造影剂的诊断试剂，它能够显著增强超声散射信号，区别正常组织与病变组织不同的血流灌注，显著增加两者之间的影像对比度，弥补常规超声诊断的缺陷与不足，从而为疾病的诊断和治疗提供更多的依据。

目前使用的超声造影剂多为表面活性剂、脂质和高分子材料组装而成的包膜微气泡。超声微泡的稳定性是影响超声效果的一项重要因素。其中表面活性剂微泡和脂质微泡在血液循环中的耐压性和稳定性较差，在超声波作用下较易破裂，从而使造影成像时间短，无法有效示踪病变部位。以高分子为囊壁材料的超声造影微泡具有较好的稳定性和抗压性，但其外壳较硬，共振频率较高，需要在较高的发射频率才能获得较强的散射强度，但高频率超声波易增加机体受损程度，因此高分子超声造影微泡在临床应用中受到一定的限制。

除此之外，检测超声微泡显影效果的另一重要参数为超声共振频率，这一参数与微泡的粒径有直接的关系。当微泡粒径一致，在一定的入射波辐射下，产生相同的共振频率，将极大地提高背向散射强度，从而提高超声显影效果及超声造影微泡的利用率。由于超声系统频带宽度的限制，当微泡粒径过宽，信号的灵敏度降低。在进行血池显影时，由于微泡数目较多，具有一定数量的造影微泡可达到一定的共振频率，超声效果仍较明显。然而，对于某些特定的组织器官，本身只有少量的超声微泡留存在病灶部位，若粒径分布较大，很难产生相近的共振频率，从而使背向散射强度较弱，难以达到理想的超声显影效果。

传统方法制备的超声造影剂粒径不均一，例如：目前临床上使用的声诺维SonoVue超声造影微泡（六氟化硫脂质微泡）粒径在2～8μm，粒径分布宽，超声共振频率不一致，从而造成造影微泡对特定的组织器官的显影效果不好以及利用率低等缺点。

针对以上问题，本发明以一种新型有机-无机脂质为材料利用模板法制备得到一种新型粒径均一的有机-无机复合脂质微胶囊。目前有机-无机复合脂质囊泡的研究主要在药物载体和基因转染等方面，而将其应用于超声成像造影剂还没有报道，特别是粒径均一的有机-无机复合脂质微胶囊作为超声成像造影剂至今未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有超声显像试剂中存在的不足，提供一种粒径均一、稳定性强、体内外超声显象效果好的超声造影剂及其制备方法。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

一种有机-无机复合脂质超声显像微胶囊的制备方法，包括如下步骤：

（1）将5～50mg有机-无机复合脂质溶于有机溶剂中，旋转蒸发去除有机溶剂，形成一层脂质薄膜；

（2）将5～50mL模板微球水溶液加入到脂质薄膜中，孵育；

（3）将步骤（2）得到的混合溶液进行水浴超声；

（4）超声后得到的溶液室温静置12h～24h，使模板微球表面形成无机硅酸盐壳层；

（5）经物理或化学的方法将模板微球除掉，即得到有机-无机复合脂质微胶囊；

（6）负载气体或氟碳类液体后即可得到具有中空结构的有机-无机复合脂质超声显像微胶囊。

在上述制备方法中，步骤（1）所述的有机溶剂为三氯甲烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇中任意一种或多种组合。

在上述制备方法中，步骤（1）所述的有机-无机复合脂质的结构为以下两种：

有机-无机复合脂质1：

或有机-无机复合脂质2：

有机-无机复合脂质是由一个分子连接两个疏水性的碳链和一个亲水性的有机硅烷分子组成的新型脂质分子，这种分子在水中通过溶胶-凝胶和自组装过程形成囊泡，囊泡表面覆盖有纳米级厚度的生物相容性好的无机硅酸盐壳层，如图1所示。图1可以同时表示脂质1或脂质2。

在上述制备方法中，步骤（2）所述的模板微球为碳酸钙(CaCO₃)微球、碳酸锰（MnCO₃）微球、碳酸镉（CdCO₃）微球、三聚氰胺甲醛树脂（MF）微球、聚苯乙烯（PS）微球、聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）微球。

在上述制备方法中，步骤（2）所述的孵育温度需在磷脂的相转变温度之上，为40℃～45℃。