[发明专利]3-酰氧基取代右旋去氧娃儿藤宁衍生物、其制法和药物组合物与用途

说明书

本发明涉及通式(I)所示的化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。

技术领域

本发明涉及通式(I)所示的化合物，这类化合物的制备方法，含有它们的药物组合物以及这类化合物在制备预防和/或治疗癌症和/或炎症疾病的药物中的应用。

背景技术

菲并吲哚里西啶生物碱主要分布于萝摩科娃儿藤属植物中，具有多种药理活性，其中的抗肿瘤作用和抗炎作用令人关注。在美国国家癌症研究院（NCI）抗肿瘤筛选中发现，这类生物碱对于60种肿瘤细胞株具有显著的作用，半数生长抑制剂量（GI₅₀）在10^-8M水平，并且对于恶性肿瘤，比如黑色素瘤和肺癌细胞有良好的选择性，对于耐药癌细胞系有效，并且与其它抗癌药没有交叉耐药性。

其中右旋去氧娃儿藤宁分离于萝摩科娃儿藤属植物三分丹（Tylophoraatrofoculata）和卵叶娃儿藤（Tylophoro ovata），经过药理活性筛选，发现所筛选的化合物对多种不同组织来源的肿瘤细胞，包括人脑胶质细胞瘤U251和BT323细胞株有显著的活性，IC₅₀在10^-8-10^-7M的水平，体内试验结果显示其对小鼠H22移植瘤生长的抑制率为70～80%。前期的作用机制研究表明，此化合物可能是通过嵌入DNA和RNA的AT碱基对之间而发挥作用，不同于临床上的抗肿瘤药物[Chemotherapy.2011,57:310-320]。

经药物代谢研究发现，此化合物在实验动物体内的主要代谢产物是3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁[Anal.Chim.Acta.2012,731,60]，对其进行合成并筛选活性发现，3-去甲基右旋去氧娃儿藤宁具有非常显著的细胞毒活性[Synthesis.2012,44,A-H]，本专利涉及对此化合物进行结构优化以改善其理化性质以及体内活性的工作。

发明内容

本发明要解决的技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的又一技术问题在于提供制备通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的又一技术问题在于提供一种药物组合物，其包括至少一个通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的再一技术问题在于提供通式(I)化合物、及其药效学上可接受的盐在制备 用于预防和/或治疗癌症和/或炎症药物中的应用。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

本发明涉及如通式（I）所示化合物：

其中，R选自R₁CO-或者R₂SO₂-；

当R选自R₁CO-时，R₁选自取代或未取代的C₁₁₀直链和支链的烷基，取代或未取代的C₁₁₀直链和支链的烷氧基，取代或未取代的构成五元、六元或七元环的胺基；

当R选自R₂SO₂-时，R₂选自取代或未取代的C₁₁₀烷基和苯基。

根据本发明，优选的化合物包括：

根据本发明，本发明化合物可以异构体的形式存在，而且通常所述的“本发明化合物”包括该化合物的异构体。

根据本发明的实施方案，所述的本发明化合物还包括其药效学上可接受的盐。

根据本发明还提供了制备本发明化合物的方法。