[发明专利]阿考替胺化合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及阿考替胺水合物及其制备方法，本发明还涉及使用这种化合物的组合物制造治疗胃容纳障碍病症的药物中的应用。

背景技术

　胃肠动力是极为复杂、高度协调的神经-肌肉活动，主要受肠道神经系统的传出和传入神经控制，其推进性运动受到神经、体液等诸多因素调节，包括乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺、胃动素等神经介质，作用于其一便可增加胃肠的蠕动。由胃肠动力紊乱可导致多种消化道症状，典型的表现是胃、食管或十二指肠反流，胃灼热，胃炎、食管炎，功能性消化不良，便秘，糖尿病胃轻瘫、术后胃轻瘫、特发性胃轻瘫，神经性厌食以及肠易激综合征等。是临床常见的一组以上消化道多种症状为主的综合征，约占消化系统疾病的20%-40%，其可能的病理生理机制与胃排空延迟有关的胃动力异常，和(或)胃-十二指肠运动异常有关。

促胃肠动力剂(Prokinetics)通过增加胃肠推进性运动，增强胃肠道收缩，促进和刺激胃肠排空，降低细菌滞留时间，减少溃疡创面感染的机会，同时减轻食物对胃窦部G细胞和壁细胞的刺激，抑制胃酸的分泌，改善功能性消化不良等症状。其临床应用使有胃动力功能紊乱患者得到较为合理的治疗。

常用的促胃肠动力剂在药理作用机制和作用靶位上分为：(1)多巴胺受体：阻断中枢与外周多巴胺受体，或作用于延髓催呕吐化学感应区，但透过血脑屏障而引起中枢神经副作用，出现锥体外系症状。如甲氧氯普胺、多潘立酮、依托必利和氯波必利。(2) 5-羟色胺4受体：选择性激动胃肠道胆碱能中间神经元及肌间神经丛的5-羟色胺4受体，刺激乙酰胆碱释放，从而增强胃肠运动，但对小肠和结肠基本无作用，而且不影响胃酸分泌。代表药物有莫沙必利。然而这些药物对伴随有结肠运动障碍的肠易激惹综合症的便秘无效，而且不能通过增强胃排空来充分改善摄食以后的早期饱满感和胀满感，而阿考替胺能够改善结肠运动功能障碍疾病，而且对于舒张胃底具有很好的效果，或对减轻胃容纳障碍有作用，对于早期饱满感和胀满感具有显著的改善作用，并具有较高的安全性。

阿考替胺片是由Zeria和Astellas公司联合开发的抑制乙酰胆碱降解的药物，2013年3月25日在日本上市，商品名：Acofide^?，批准上市规格为100mg。阿考替胺片用于治疗非器质性病变引起的功能性消化不良。

阿考替胺盐酸盐，分子式：C₂₁H₃₀N₄O₅S·HCl，结构式如下：

阿考替胺盐酸盐结构式

化学名称：N-[2-(双异丙基氨基)乙基]-2-[(2-羟基-4,5-二甲氧基苯甲酰)氨基]-4-噻唑甲酰胺盐酸盐

  专利WO1996036619中公开了合成阿考替胺盐酸盐的方法，但该专利仅公开了其合成方法，对阿考替胺盐酸盐的结晶结构未进行表征，因此本领域需要阿考替胺盐酸盐水合物晶型。

本发明在大量实验的基础上得到的阿考替胺盐酸盐水合物晶型，具有的优点：纯度高，最大杂质小于1‰；光学纯度高，稳定性好，尤其是对湿的稳定性好。

发明内容

本发明的一个目的，公开了一种阿考替胺盐酸盐三水化合物。

本发明的另一个目的，公开了阿考替胺盐酸盐三水化合物的制备方法。

本发明的又一个目的，公开了包含阿考替胺盐酸盐三水化合物的药物组合物。

本发明还公开了阿考替胺盐酸盐三水化合物在制造治疗胃容纳障碍病症病症的药物中的应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型（式Ⅰ所示）

（I）

卡尔费休法（Karl Fischer法）是一种测定物质中水分的各类化学方法中，对水最为专一、最为准确的方法，已被列为许多物质中水分测定的标准方法，尤其是有机化合物，结果可靠。经6个批次测定，所述的发明化合物含有的水分在8.89%—9.04%(重量百分比)之间。阿考替胺盐酸盐三水化合物中水的理论含量为8.97%，可以认定发明化合物含有三个结晶水。

该阿考替胺盐酸盐三水化合物晶型Ⅰ，采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定，测定条件：Cu Ka靶，管电压40KV，管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰（2θ）和D值如下，