[发明专利]一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

注射用雷贝拉唑钠为无菌冻干品，其主要成分为雷贝拉唑钠，化学名为5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑钠。雷贝拉唑作为抗消化道溃疡药物，能直接作用于胃壁内质子泵，特异性地抑制H⁺+K⁺+ATP酶，从而有效地抑制胃酸分泌，起效迅速，作用强，不良反应少。目前，临床上注射用雷贝拉唑钠已广泛适用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡、急性内黏膜病变、复合性溃疡等引起的急性上消化道出血。

雷贝拉唑钠稳定性差，对光、热、氧、水等都很敏感，尤其在酸性条件时，其化学结构可发生破坏性变化，出现变色和聚合现象。另外，雷贝拉唑冻干制剂在生产过程中，长时间接触金属容器后会发生变色，产生黄褐色物质，该物质可能与金属离子络合物及氧化杂质有关。制得的冻干制剂经长期存放后，可能在存放温度、内包材等综合条件作用下产生不溶性微粒，导致复溶后制剂可见异物和不溶性微粒不合格，在临床使用时产生不良反应，增大临床用药风险。

CN102228459B包含雷贝拉唑钠、甲硫氨酸、乙二胺四乙酸二钠、和任选的酸碱调节剂。乙二胺四乙酸二钠（依地酸二钠）是一种优秀的金属离子络合剂，能够在碱性条件下与大多数金属离子络合，从而保持制剂的稳定。但是，由于同时能够跟钙络合，输入人体后可能导致钙流失，体内血钙下降可能导致一系列的临床问题。因此，雷贝拉唑钠制剂长时间存放的稳定性问题，迫切需要安全、有效的方法解决。

通过检索现有技术发现，针对雷贝拉唑钠对金属离子、光、热、氧和水不稳定的问题，普通解决方案是将雷贝拉唑钠与金属离子螯合剂、抗氧剂等附加剂制备成冻干粉针剂，然而金属离子螯合剂可导致人体钙流失，抗氧剂亚硫酸氢钠对皮肤、眼、呼吸道有刺激性，可引起过敏反应、角膜损害、失明、哮喘，给患者用药安全带来隐患。

另外，现有技术通过添加各种冻干支撑剂、金属离子螯合剂和抗氧剂等附加剂，以解决雷贝拉唑钠稳定较差的问题。然而，《化学药品注射剂基本技术要求》中指出，注射剂辅料选用的基本原则是：（1）应采用符合注射用要求的辅料；（2）在满足需要的前提下，注射剂所用辅料的种类及用量应尽可能少；（3）应尽可能采用注射剂常用辅料。因此，在提高制剂稳定性的前提下，如果能够采用注射剂中常用的辅料，且用量尽量少，这是本领域人员和患者更易于接受的。

发明内容

鉴于现有技术的不足，本发明的目的在于通过大量试验对附加剂进行筛选，提供一种稳定性高、辅料种类少、工艺简单的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法。

本发明的第一个目的是这样实现的：

一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂中含有的附加剂包括氨丁三醇。

优选地，上述的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂，其中所述的冻干粉针剂由雷贝拉唑钠和氨丁三醇组成。

在本发明优选的具体实施例中，上述的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂中雷贝拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

在本发明优选的一个具体实施例中，上述的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂中雷贝拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。

本发明的第二个目的是这样实现的：

一种注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，该方法包括洗瓶灭菌干燥，丁基胶塞处理，铝塑盖处理，冻干前药液配制，灌装冻干和轧盖步骤；其中：

所述的冻干前药液配制步骤按如下方法操作：称取处方量的氨丁三醇和雷贝拉唑钠，加入冷至10-30℃的注射用水中，搅拌溶解，循环过滤，送样检测半成品药液含量，将确定含量的药液经0.2μm微孔滤膜除菌过滤，根据含量确定灌装量，以待灌装；

所述的灌装冻干步骤按如下方法操作：先将冻干机板层预先降温至-45℃以下，根据药液含量灌装，半加胶塞，将样品放入冻干机内，冻干。

优选地，上述的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中所述的冻干前药液中雷贝拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.1-0.4。

进一步优选地，上述的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂的制备方法，其中所述的冻干前药液中雷贝拉唑钠与氨丁三醇的重量用量比为1:0.2。

与现有技术相比，本发明涉及的注射用雷贝拉唑钠冻干粉针剂及其制备方法具有如下优点和显著的进步：