[发明专利]一种稳定的帕瑞昔布钠化合物无效

专利信息
申请号: 201310406393.1 申请日: 2013-09-10
公开(公告)号: CN104418819A 公开(公告)日: 2015-03-18
发明(设计)人: 严洁;李轩 申请(专利权)人: 天津市汉康医药生物技术有限公司
主分类号: C07D261/08 分类号: C07D261/08;A61K31/42;A61P29/00
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 300409 天津*** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 一种 稳定 帕瑞昔布钠 化合物
【说明书】:

技术领域

本发明属于医药技术领域,具体涉及帕瑞昔布钠水合物及其制备方法,本发明还涉及使用这种水合物的组合物治疗环氧化酶-2(COX-2)介导的病症的应用。

背景技术

帕瑞昔布是伐地昔布的前体药物,帕瑞昔布在静注或肌注后经肝脏酶水解,迅速转化为有药理学活性的物质--伐地昔布。伐地昔布在临床剂量范围是选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,环氧化酶参与前列腺素合成过程。现已存在COX-1和COX-2两种异构体。研究显示COX-2作为环氧化酶异构体由前-炎症刺激诱导生成,从而推测COX-2在与疼痛、炎症和发热有关的前列腺素样递质的合成过程中发挥最主要作用。

帕瑞昔布钠 (Parecoxib Sodium),是由辉瑞公司研制开发的第一个可静脉给药(IV) 和肌肉注射(IM)的特异性的COX-2抑制剂,与重磅药品塞来昔布、艾瑞昔布为同类药物,用于手术后疼痛的短期治疗,于2002年3月在欧洲上市。

帕瑞昔布钠结构式:

                                                            

化学名称:N-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-异恶唑基)苯基]磺酰基]丙酰胺钠盐,

分子式:C19H17N2O4SNa

分子量:392.41

专利US5932598中公开了合成帕瑞昔布钠的方法,但该专利仅公开了其熔点为271.5-272.7℃,对帕瑞昔布钠的结晶结构未进行表征。

本发明在大量实验的基础上得到的帕瑞昔布钠半水合物晶体,具有的优点:纯度高,最大杂质小于1‰;稳定性好,即使在高湿度条件下吸湿增重也不明显。

发明内容

本发明的一个目的,公开了一种帕瑞昔布钠半水合物。

本发明的另一个目的,公开了帕瑞昔布钠半水合物的制备方法。

本发明的又一个目的,公开了包含帕瑞昔布钠半水合物的药物组合物。

本发明还公开了帕瑞昔布钠半水合物在制备治疗环氧化酶-2(COX-2)介导的病症应用。

现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。

本发明提供了一种帕瑞昔布钠半水合物(式Ⅰ所示),

(I)

卡尔费休法(Karl Fischer法)是一种测定物质中水分的各类化学方法中,对水最为专一、最为准确的方法,已被列为许多物质中水分测定的标准方法,尤其是有机化合物,结果可靠。经多个批次测定,所述的发明化合物含有的水分在2.13%—2.35%(重量百分比)之间。帕瑞昔布钠半水合物中水的理论含量为2.24%,可以认定发明化合物含有半个结晶水。

 其中6个批次的测定结果如下:

该帕瑞昔布钠半水合物晶体,采用D/Max-2500.9161型X-射线衍射仪测定,测定条件:Cu Ka靶,管电压40KV,管电流100mA。X射线粉末衍射特征吸收峰(2θ)、D值和相对强度如下,

本发明中2θ值的测定使用光源,精度为±0.2°,因此代表上述所取的值允许有一定合理的误差范围,其误差范围为±0.2°。

熔点测定:根据中华人民共和国药典(2010版,二部)附录ⅥC第一法测定熔点,测得的熔点为255.6℃-256.3℃。

本发明的另外一个目的,公开了帕瑞昔布钠半水合物晶体的制备方法,通过将帕瑞昔布钠在异丙醇—乙酸—水溶液中加热溶解,自然冷却至室温,再保温一段时间得到。

具体包括下列步骤:帕瑞昔布钠加入4-5倍(重量—体积比)异丙醇—乙酸—水=4.5-6:0.1-0.3:5-6.5的混合液中,加热至溶解,滤液自然冷却至30℃-35℃,再静置保温3-5小时,析出结晶,过滤,经干燥得到。

大量的实验证明:混合液的配比、静置的温度和时间对得到本发明帕瑞昔布钠半水合物晶体至关重要。

本发明的又一个目的,提供了包含帕瑞昔布钠半水合物晶体与一种或多种药学上可接受的载体组成的帕瑞昔布钠半水合物的组合物。

本发明的药物组合物制备如下:使用标准和常规的技术,使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备而成注射剂。

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