[发明专利]铜催化的咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的合成方法

说明书

  

技术领域

    本发明属于有机合成化学技术领域，具体涉及一种简单易行的一步合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法。 

背景技术

    咪唑并吡啶类化合物是一类非常重要的含氮稠杂环化合物，其在合成、医药、农药和染料工业有着广泛的应用。常见的咪唑并吡啶类化合物——咪唑[1, 2-a]吡啶类衍生物不仅数量繁多，而且结构类型复杂多样。以咪唑并[1, 2-a]吡啶为结构基础的衍生物因其优越的抗肿瘤、抗病毒、镇静催眠、抗炎等生物活性而备受关注，并有不少已经成为上市药物，如血管扩张药Olprinone、安眠药Alpidem、Zolipidem等。针对特定生物活性进行咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物设计与合成以及新型咪唑并[1, 2-a]吡啶衍生物的合成方法学研究已成为一个热点。 

近年来，有机合成技术的飞速发展，微波法、固相法、水相法和各种新型催化剂广泛应用到咪唑并吡啶类杂环的合成（有机化学, 2009，29卷，1708）。咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物是咪唑并吡啶类杂环的一种，其醛基具有很高的反应活性，能为下一步丰富咪唑并吡啶衍生物的取代基类型提供基础，有助于实现进一步的拓展应用。譬如，产物通过简单修饰，可高效合成药物Alpidem、Zolipidem。虽然咪唑并[1, 2-a]吡啶环通过Vilsmeier–Haack甲酰化可合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物，但产率低 (20–30%)，反应条件苛刻（J. Med. Chem. 1970, 13, 1048; J. Med. Chem.2010, 53, 3454）；铜催化分子脱氢内环化反应实现咪唑并[1, 2-a]吡啶环的构筑（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 5678），该方法虽然可以实现一步建构咪唑并[1, 2-a]吡啶环，但反应前体合成步骤较多。因此，发展廉价、环保、高效的催化体系合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物是本发明的核心。 

到目前为止，通过2-氨基吡啶和肉桂醛反应一步合成咪唑并吡啶类化合物的方法还未见文献报道。 

发明内容

   本发明的目的是提供一种2-氨基吡啶和肉桂醛通过[3+2]环化反应一步合成咪唑并[1, 2-a]吡啶-3-甲醛类化合物的方法，该方法具有原料简单易得，步骤简单高效——避免反应前体的多步骤合成、有效缩短反应时间，产物的拓展应用范围广等特点。 

本发明丰富了咪唑并吡啶类衍生物的取代基类型，为其进一步拓展应用提供了简单易行的合成方法。针对地解决了Vilsmeier–Haack甲酰化产率低 (20–30%)，反应条件苛刻以及分子内脱氢环化反应前体步骤繁多等问题。该方法具有原料简单易得，步骤简单——避免反应前体的多步骤合成、有效缩短反应时间，产物便于进一步修饰、应用等特点。 

本发明所涉及的合成咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醛类化合物，化学方程式是 

包括将一种肉桂醛类化合物1和2-氨基吡啶类化合物2在碘催化下反应得到咪唑并[1,2-a]吡啶类-3-甲醛类化合物3，其中，R₁为芳环/杂芳环，R₂为烷基/氢/卤素，X是氢/氮。用本发明方法可以高效地一步合成咪唑并[1,2-a]吡啶类-3-甲醛类化合物。

其用量为：肉桂醛1、2-氨基吡啶2、酸、铜催化剂摩尔比为1：1-2：2-4：0.2-1，用量越大反应越快。通过实验发现，以摩尔比1: 1.5: 2: 0.3为最佳方案。酸为乙酸、三氟乙酸、特戊酸等。铜催化剂为碘化亚铜、溴化亚铜、溴化铜、醋酸铜等。溶剂为极性溶剂，例如N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜。反应温度为110-140℃，以120℃为最佳。反应时间为4-25小时。