[发明专利]替加环素的纯化方法

说明书

本发明涉及替加环素的纯化方法。具体而言，经过本发明纯化方法中的选择性萃取纯化步骤1）、混合溶剂打浆纯化步骤2）和取样检测步骤3）之后，能够高产率、高纯度地获得替加环素。本发明的纯化方法具有纯化效果好、操作简单、成本消耗低、经济实用、有利于工业放大生产的特点。

技术领域

本发明属于药物化学领域，具体涉及替加环素的纯化方法，更确切地说是(4S,4aS,5aR,12aS)-4,7-双(二甲氨基)-9-[2-(叔丁基氨基)乙酰氨基]-3,10,12,12a-四羟基-1,11-二氧代-1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢并四苯-2-甲酰胺的纯化方法。

背景技术

替加环素（Tigecycline，美国惠氏药物公司开发）是一种新型的静脉注射用广谱抗生素，对具有抗药性的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有活性，是甘氨酰四环素类中的首个药品。其化学结构如下：

发明内容

常用的纯化方法采用树脂吸附和手性分离的方法，成本高。本发明针对现有技术之不足，提供一种纯化效果好，操作简单，成本消耗低，经济实用的替加环素纯化方法。

本发明的目的在于提供一种替加环素的纯化方法，包括以下步骤：

1）将替加环素粗品溶于纯化水，用碱性物质水溶液调pH，然后用萃取溶剂萃取，用水洗涤有机相，用干燥剂干燥有机层，过滤，滤液减压浓缩，加入析晶溶剂搅拌析晶，洗涤滤饼，干燥所得的固体；

2）将步骤1）所得的干燥固体加入到醇类的混合溶剂中打浆，过滤，洗涤；

3）取样分析，当样品单项杂质合格后，将所得的固体干燥，得替加环素；任选的，如果单项杂质不合格，则重复步骤2）。

优选的，所述步骤1）中纯化水与替加环素粗品的体积质量比为10～200:1，优选40:1。

优选的，所述步骤1）中调pH的碱性物质选自氨水、氢氧化钠、氢氧化钾、碱土金属碳酸盐或碳酸氢盐，优选氨水。

优选的，所述步骤1）中调pH值的范围为6.5～7.5，优选7.2。

优选的，所述步骤1）中用碱性物质水溶液调pH值时的温度控制在0～30℃，优选20℃。

优选的，所述步骤1）中的萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯中的一种或多种，优选二氯甲烷。

优选的，所述步骤1）中的干燥剂选自硫酸钠或硫酸镁，优选硫酸钠。

优选的，所述步骤1）中的析晶溶剂选自正己烷、正庚烷、环己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种，优选二氯甲烷。

优选的，所述步骤1）中的析晶时间为0.5～12小时，优选4小时。

优选的，所述步骤1）中的析晶温度为10～30℃，优选20℃。

优选的，所述步骤2）中的醇类的混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、异戊醇、环己醇、苯甲醇中的两种或多种，优选甲醇/乙醇、甲醇/正丙醇、甲醇/异丙醇、甲醇/正丁醇、甲醇/仲丁醇、甲醇/叔丁醇、甲醇/正戊醇、甲醇/异戊醇、甲醇/环己醇、甲醇/苯甲醇、乙醇/正丙醇、乙醇/异丙醇、乙醇/正丁醇、乙醇/仲丁醇、乙醇/叔丁醇、乙醇/正戊醇、乙醇/异戊醇、乙醇/环己醇、乙醇/苯甲醇、异丙醇/正丁醇、异丙醇/仲丁醇、异丙醇/叔丁醇、异丙醇/正戊醇、异丙醇/异戊醇、异丙醇/环己醇或异丙醇/苯甲醇，特别优选甲醇/乙醇。

优选的，所述醇类的混合溶剂的总用量为替加环素粗品质量的10～60倍体积，更优选20倍体积。

优选的，所述醇类的混合溶剂中各种成分之间的比例为1:50～50:1，优选1:1。