[发明专利]一种抗糖尿病药物中间体的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗糖尿病药物中间体的合成方法，所述方法在于用式II化合物在特定还原剂的存在下，得到式I化合物，其特征在于使用了特定的还原体系使酮基还原为亚甲基。

背景技术

糖尿病是一组以胰岛素分泌缺陷或胰岛素作用不足所致高血糖为特征的代谢紊乱。持续高血糖与长期代谢紊乱等可导致全身组织器官，特别是眼、肾、心血管及神经系统的损害及其功能障碍和衰竭。严重者可引起失水、电解质紊乱和酸碱平衡失调等急性并发症酮症酸中毒和高渗昏迷。糖尿病的治疗可以通过饮食和运动实现，当这些方法不能控制病情时，则需要药物治疗。目前，在临床上使用的抗糖尿病药物有双胍类(如苯乙双胍、二甲双胍)、磺脲类(如格列齐特、格列美脲)、胰岛素增敏剂(也成为噻唑烷二酮类，如吡格列酮、恩格列酮)、Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂(阿卡波糖、伏格列波糖)等。研究报道表明，这些抗糖尿病剂具有各种副作用，如双胍类易导致乳酸中毒；磺酰脲类易导致明显的血糖过低；胰岛素增敏剂易导致水肿及心脏衰竭；而Alpha-葡萄糖苷酶抑制剂则会导致腹部胀气及腹泻等。

2型钠葡萄糖转运子(SodiumGlucose Co-transporter-2, SGLT-2)是一类新的治疗糖尿病的靶点，它的选择性抑制有望通过增加葡萄糖在尿中的排泄，使血浆葡萄糖正常化，由此可更好的改善胰岛素分泌反应及胰岛素敏感性，减少对肾脏、心脏的副作用，可有效防止或延迟糖尿病肾变及神经性病变等糖尿病并发症的发展。此类药物有百时美施贵宝公司2012年上市的Dapagliflozin(达格列净); 强生公司2013年上市的Canagliflozin；此外还有多个处于临床后期或已提交上市申请的药物如 Tofogliflozi、Empagliflozin等。本发明的中间体，可用于强生公司Canagliflozin的合成。目前，全球市场最畅销的抗糖尿病药物是默沙东(Merck & Co.)的西他列汀(Sitagliptin)，自2006年上市以来，销售额持续增长，在2011年达到了40亿美元。而Canagliflozin的临床实验研究表明，其降血糖效果优于西他列汀，上市后，将与西他列汀展开竞争。所以，Canagliflozin具有广阔的市场前景。

目前，关于化合物式I的合成方法有多篇文献报道，如WO20050012326、WO2009035969、WO2010043682等。主要的反应过程如下化学式所示(其中，X=F、Cl、Br、I)，从文献的报道中得知，在通过取代反应得到式II化合物以后，无一例外的都采用了Et₃SiH/CH₂Cl/ MeCN/BF₃-Et₂O还原体系得到式I化合物。

通过研究，我们发现采用NaBH₄/TMSCl/BF₃/MeCN还原体系，不仅能使式II到式I的反应顺利进行，而且可显著降低成本，在工业生产中具有明显的优势。

发明内容

本发明公开了一种抗糖尿病药物中间体（式I）的合成方法，其特征在于由式II化合物经特定还原剂还原得到式I化合物：

其中，X为 F、Cl、Br、I；

还原剂为NaBH₄/TMSCl体系。

上述的制备方法，反应的溶剂为BF₃/MeCN体系。

实施例

制备1 2-(4-氟苯基)噻吩的合成

将26g（1.08mol）镁(Mg)和400g干燥的THF（四氢呋喃）加入到反应瓶中，再加入1g 1,2-二溴乙烷，通入氮气保护使体系达到无水无氧状态，并慢慢搅拌。将175g（1mol）对氟溴苯(IM 5)溶解于300gTHF中，滴加约1/15到反应瓶中，用搅拌引发格式发应，放热剧烈及产生大量气体，继续滴加入对氟溴苯/THF溶液使反应进行。控制好滴加速度使得反应为半回流状态。不能太快（反应剧烈），也不能太慢（避免反应中止）滴加完毕后，继续反应约1.5h。

格式反应完毕后，冷却至25℃以下。将剩余的镁屑除掉（避免2-溴噻吩格式化后变成连噻吩杂质）。将格式试剂转移到恒压滴加漏斗中。