[发明专利]作为PDE4抑制剂的吡唑啉酮衍生物有效

申请号：	201310349480.8	申请日：	2008-05-14
公开（公告）号：	CN103463086A	公开（公告）日：	2013-12-25
发明（设计）人：	B.施米特;C.朔伊弗勒;J.沃尔茨;M.P.费思;R.-P.休梅尔;A.哈特泽尔曼;C.兹特;A.沃尔森;D.马克斯;H.-P.克利;D.奥克特;A.霍伊泽;J.A.M.克里斯琴斯;G.J.斯特克;W.M.P.B.门格	申请（专利权）人：	塔科达有限责任公司
主分类号：	A61K31/454	分类号：	A61K31/454;A61P17/06;A61P1/16;A61P17/00;A61P29/00
代理公司：	中国专利代理(香港)有限公司 72001	代理人：	段菊兰;李炳爱
地址：	德国康***	国省代码：	德国;DE
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摘要：
搜索关键词：	作为 pde4 抑制剂吡唑衍生物
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【说明书】：

本申请是2008年5月14日提交的题为“作为PDE4抑制剂的吡唑啉酮衍生物”、国家申请号为200880011947.5(PCT/EP2008/055867)的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及新的吡唑啉酮-衍生物，其被用于制药工业以制备药物组合物。

背景技术

在国际专利申请WO98/31674中，酞嗪酮衍生物被描述为PDE4抑制剂。在国际专利申请WO02/064584、WO02/085906、WO2004/017974、WO2004/018449、WO2004/018451、WO2004/018457、WO2005/075456和WO2005/075457中，具有哌啶基取代基的酞嗪酮-或哒嗪酮-衍生物被描述为PDE4抑制剂。在欧洲专利申请EP0126651中，2,4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4,4-二取代的-3H-吡唑-3-酮类2,4-二氢-5-[(取代的)苯基]-4,4-二取代的-3H-吡唑-3-硫酮类据公开用作强心剂和抗高血压剂。在USP2903460中，具有哌啶基取代基的吡唑啉酮衍生物被描述为止痛剂化合物和退热剂化合物。

发明内容

现已发现，下文有更详细描述的吡唑啉酮-衍生物具有令人惊奇的和特别有益的性质。

本发明涉及式1化合物

其中

R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物

其中

R2选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；

R3选自1-2C-烷氧基、3-5C-环烷氧基、3-5C-环烷基甲氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；

R4选自1-2C-烷氧基和完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基；

R5是1-2C-烷基和

R6选自氢和1-2C-烷基；

或者R5和R6与它们连接的所包含的两个碳原子一起形成螺-连接的5-或6-元烃环；

R7是1-3C-烷基和

R8是1-3C-烷基

或者R7和R8与它们连接的碳原子一起形成螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环，

R9是–N(R11)R12，

其中

R11和R12与它们连接的所包含的氮原子一起形成选自以下的杂环：吡咯烷-2,5-二酮-1-基-、异吲哚-1,3-二酮-2-基-、2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-1-基-、吡咯烷-2-酮-1-基-、哌啶-2,6-二酮-1-基-、吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-3,5-二酮-4-基-、硫吗啉-1-氧化物-3,5-二酮-4-基-和硫吗啉-1,1-二氧化物-3,5-二酮-4-基-环；和

n是1或2；

或者该化合物的立体异构体。

1-3C-烷基是具有1至3个碳原子的直链烷基。实例为丙基、乙基和甲基。

1-2C-烷基是具有1至2个碳原子的直链烷基。实例为乙基和甲基。

1-2C-烷氧基是除了氧原子外还含有1至2个碳原子的直链烷基的基团。实例为乙氧基和甲氧基。

完全或大部分被氟取代的1-2C-烷氧基是，例如，全氟乙氧基、、1,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、三氟甲氧基和二氟甲氧基，其中优选二氟甲氧基。在此关联中大部分表示1-2C-烷氧基基团的一半以上的氢原子被氟原子取代。

3-5C-环烷氧基代表环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基。

3-5C-环烷基甲氧基代表环丙基甲氧基、环丁基甲氧基、环戊基甲氧基。

螺-连接的5-或6-元烃环可以涉及环戊烷和环己烷环。

螺-连接的3-、4-、5-或6-元烃环可以涉及环丙烷、环丁烷、环戊烷和环己烷环。

在优选的实施方案中，本发明涉及式1化合物，其中

R1代表式(a)或(b)的苯基衍生物