[发明专利]一种基于肿瘤多模式协同治疗的新型多功能纳米诊疗剂及其制备方法

权利要求书

1.一种具有光动力治疗/化疗/放疗协同作用的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，包括具有空腔和介孔孔道的二氧化硅外壳，位于所述二氧化硅外壳的空腔中的具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒、负载在所述二氧化硅外壳和钆掺杂上转换荧光纳米颗粒之间的具有放疗增敏功效的化疗药物、以及负载在所述二氧化硅外壳的介孔孔道中的光敏剂。

2.根据权利要求1所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述光敏剂通过共价键结合的形式嫁接在所述二氧化硅外壳的介孔孔道中。

3.根据权利要求1或2所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述光敏剂在所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒产生的上转换荧光的激发下能够产生用于光动力治疗的单线态氧。

4.根据权利要求1～3中任一项所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述具有放疗增敏功效的化疗药物的负载量为4～6 wt%，所述具有放疗增敏功效的化疗药物为顺铂、紫杉醇和/或多西紫杉醇。

5.根据权利要求1～4中任一项所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述光敏剂的负载量为7～9 wt%，所述光敏剂为血卟啉、和/或亚甲基蓝。

6.根据权利要求1～5中任一项所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述钆掺杂上转换荧光纳米颗粒的化学组成为NaYF₄:Yb/Er/Tm@NaGdF₄，其中内核NaYF₄:Yb/Er/Tm的直径为23.7～26.5 nm，外壳NaGdF₄的厚度为0.5～0.8 nm。

7.根据权利要求1～6中任一项所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂，其特征在于，所述二氧化硅外壳的外径为74～78 nm，内径为44～48 nm，比表面积为310～330 m²/g。

8.一种制备权利要求1～7中任一项所述的磁共振/上转换荧光双模式成像造影剂的方法，其特征在于，包括：

（1）采用高温热解工艺，制备单层结构的上转换荧光纳米颗粒；

（2）采用晶核辅助外延生长工艺在所述上转换荧光纳米颗粒上外延生长含有钆的外壳从而得到具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒；

（3）利用反微乳液方法在所述具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒上包裹第一实心氧化硅层；

（4）以表面活性剂CTAC作为造孔剂，继续在所述具有核壳结构的钆掺杂上转换荧光纳米颗粒上包裹第二介孔氧化硅层；

（5）以聚乙烯吡咯烷酮为保护剂，通过高温热水腐蚀法选择性蚀刻所述第一实心氧化硅层，在所述第二介孔氧化硅层和钆掺杂上转换荧光纳米颗粒之间形成空腔；

（6）利用氨基羧基结合反应对所述光敏剂进行氨基硅烷化修饰，然后利用硅羟基键结合反应使所述光敏剂通过共价键结合的形式嫁接到第二介孔二氧化硅层的介孔孔道中；以及

（7）通过原位搅拌法使具有放疗增敏功效的化疗药物负载到所述空腔中。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤（3）中，采用CO-520作为表面活性剂，采用注射泵匀速引入硅源TEOS。

10.根据权利要求8或9所述的方法，其特征在于，在步骤（5）中，所述聚乙烯吡咯烷酮的分子量为40000以上，所述高温热水腐蚀法的温度为95～100 ℃，反应时间为2.5～3小时。