[发明专利]含有利伐沙班的药物制剂

说明书

本发明涉及含有利伐沙班的药物制剂。具体而言，所述药物制剂是由3～30%的利伐沙班、7～50%的崩解剂、45～90%的稀释剂、0.1～5%的润湿剂和0.1～1%润滑剂组成，上述各组分的重量百分比之和为100%。本发明突破崩解剂的常规用量，增加粘性成分的比例，延长崩解时间以增加利伐沙班的润湿时间，解决了难溶性药物利伐沙班的溶出度差的问题，同时提高了制剂的稳定性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及用于治疗择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）的含有利伐沙班的药物制剂及其制备方法。

背景技术

利伐沙班由拜耳和Ortho-McNeil Pharmaceutical（强生子公司）研发和上市，是一种口服的Xa因子抑制剂。2008年于欧洲首先上市，2011年于美国上市，2010年在中国获批上市，商品名为拜瑞妥，由拜耳公司生产。

根据欧洲药监局（EMA）针对拜瑞妥（Xarelto）的药物评估报告报道，利伐沙班在生物药剂学分类系统（BCS）中属于第II类的药物（低溶解，高渗透），溶解度将成为其体外溶出和体内吸收的障碍，它是通过将原料微粉后处理来克服这个障碍的。

为了提高难溶性药物的体外溶出度有多种方法，降低活性成分的粒度、增加活性成分在亲水性辅料中的分散度、提高崩解剂用量以增加活性成分在溶出过程中与溶出介质的接触面积等。专利CN1886120B保护了制备利伐沙班可口腔给药的固态药物组合物的方法，其特征在于在湿法造粒阶段将活性成分使用亲水性粘合剂处理，从而显著提高生物利用度。

研究中尝试采用专利CN1886120B实施例的处方和制备工艺制备片剂，将所得片剂按照FDA的溶出度方法进行评价，并与市售的拜瑞妥对比，结果发现所得片剂溶出的速度和程度都不及拜瑞妥。

崩解剂在片剂的处方中一般的用量为2～8%，交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠在片剂中的一般用量分别为：0.5～5.0%、2～5%和2～8%（Raymond CRowe，《药用辅料手册》，第六版第206页、208页和663页）。赵楠等在《新型口服固体速释制剂-口腔崩解片的研究概况》（《药学实践杂志》，2000年，第18卷，第3期）一文中介绍，孔隙率和强溶胀性是上述崩解剂最重要的崩解机理。一般情况下，当崩解剂含量超过8%时，片剂内部毛细管变粗，水的快速渗透反而隔离了周围的细孔结构区，使其中的空气不能及时逸出，阻止水分进入细孔区，崩解效果反而不佳。出乎意料的是，在活性成分不采用亲水性粘合剂处理，虽然崩解剂用量超过8%崩解时间增加，但是溶出的速度和程度均有提高，优于市售品。受此启发，增加处方中粘性成分的比例，也能解决利伐沙班溶出差的问题。

发明内容

本发明的目的是提供一种突破崩解剂的常规用量而无需加入亲水性粘合剂的利伐沙班制剂，以解决利伐沙班需加入亲水粘合剂改善溶出度的问题。

本发明提供一种含有利伐沙班的药物制剂，其由利伐沙班、崩解剂、稀释剂、润湿剂和润滑剂组成，其中各组分的重量百分比如下：

上述各组分的重量百分比之和为100%，本发明制剂中不包含亲水性粘合剂。

作为优选方案，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：

上述各组分的重量百分比之和为100%。

所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮和交联羧甲基淀粉钠中的一种或几种，优选为交联羧甲基纤维素钠；优选地，所述交联羧甲基纤维素钠的用量为9%-20%。

特别优选地，所述含有利伐沙班的药物制剂中各组分的重量百分比如下：

上述各组分的重量百分比之和为100%。