[发明专利]一种病毒免疫治疗药物复合物及其用途

说明书

技术领域

本发明属生物医药领域，涉及一种新的病毒免疫治疗药物复合物。尤其涉及一种用于乙肝持续性病毒感染的病毒免疫治疗药物复合物。 

背景技术

现有技术公开了乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒(HBV)引起的、通过血液与体液传播的、以肝脏损害为主的传染病，是一个严重的公共卫生问题，该疾患对人类健康的威胁很大。研究显示，感染乙型肝炎后，部分患者将发展成为慢性持续性感染状态，其中有可能演变为肝硬变或原发性肝细胞癌。我国是乙型肝炎病毒感染高流行区，每年约有35万人死于与乙肝相关的疾病(如：肝硬化、肝癌等)，其中，人群感染率为60％，乙型肝炎表面抗原(HBsAg)人群携带率为10％。目前，据估计，全世界共有3亿HBsAg携带者，而我国占其中的三分之一，乙型肝炎传播已成为影响我国人口素质的重要问题。 

实践显示，乙肝疫苗的接种是控制或预防乙型肝炎最有效的措施。进入80年代，乙型肝炎基因重组疫苗的发展非常迅速，自1981年起，默克公司成功研制出乙型肝炎基因S蛋白在酵母中表达后与铝佐剂配伍的基因重组疫苗并商品化后，对全球乙型肝炎的预防和控制起到了重要作用。现有上市的乙肝疫苗主要是基于乙肝病毒S抗原与铝佐剂配伍的形式。 

对于慢性乙型肝炎患者，HBV在肝脏细胞内长期持续复制，会导致机体内病毒特异性效应T细胞的耗竭以及病毒的免疫逃逸，使患者处于一种免疫耐受的状态，病毒特异性的CTL反应变得非常弱。有研究提示，机体针对HBV的特异性T细胞应答低下可能是HBV持续性感染的重要原因之一，其具体分子机制尚未完全明了，分析认为可能与病毒抗原的量、天然免疫的诱导效率、抗原提呈细胞的类型、辅助性T细胞与调节性T细胞的数量与功能及共刺激分子的调控等有关。 

根据中华医学会肝病学分会和感染病学分会组织国内有关专家制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，对于属于抗病毒的适应症范围内的HBV患者，应给予抗病毒治疗。目前的治疗乙肝的抗病毒药物包括α-IFN、核苷(酸)类似物，如拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡 韦、替比夫定、替诺福韦酯等；这些药物能抑制适应症范围内患者的HBV DNA拷贝数，但长期服用，易产生耐药性；此外，核苷(酸)类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化；而干扰素有骨髓抑制作用，长期服用有较大的副作用；甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，均有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用结果显示可改善肝脏生化学指标，但并不能取代抗病毒治疗。 

研究者认为，目前，乙肝有效的免疫治疗手段应是基于激发病毒携带者体内的免疫系统。已知粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)是一种具有多项潜能的造血细胞重要生长因子，对各种原因引起的白细胞减少症有明显的疗效。GM-CSF主要由活化的T细胞、B细胞、单核巨噬细胞、肥大细胞、内皮细胞和成纤维细胞产生，它不仅能够促进造血前体细胞的增殖、分化和成熟，而且对其他细胞，如抗原递呈细胞(APC)、成纤维细胞、角质细胞、皮肤黏膜细胞等均有不同程度的刺激作用。1993年，Dranoff等首次将GM-CSF作为免疫佐剂，增强了抗肿瘤疫苗的免疫反应。GM-CSF的免疫增强作用可能与其增强APC细胞的抗原递呈能力有关。GM-CSF作用于树突状细胞(DC)，增强其递呈抗原的能力[1]；增加IL-2的产生，活化CD4⁺T细胞，使其分泌抗体的能力增强，同时亦可增强CD8⁺T细胞的功能[2]。近年来的研究发现，GM-CSF可激活T细胞、内皮细胞，增强APC的功能，增加细胞MHC，协同刺激分子，参与机体免疫调节，增强抗病毒药物的疗效。但Hasan等通过在给正常人注射重组乙肝疫苗之前立即肌肉注射GM-CSF，发现此种情况下GM-CSF不能提供显著的佐剂活性，即不能有效地提高初级免疫反应[3]。V.Bronte等人发现全身性高水的GM-CSF能诱导暂时性抑制T细胞反应[4]。S.J.Simmons等人在一个前列腺癌疫苗的II期临床试验中，利用GM-CSF作为全身性佐剂，结果却无法检测到DC-多肽注射后的临床反应增强，或检测到显著提高的免疫反应。此外，部分患者还发生了一些剂量不良反应，例如局部反应、疲劳、骨痛、肌痛和发热[5]。这些结果与其他许多GM-CSF作为佐剂一同免疫能显著改善抗原特异性免疫反应的报道不同，这说明可能是由于GM-CSF的剂量、给药的持续时间以及免疫剂量与临床免疫结果息息相关，然而对于GM-CSF免疫疗法的剂量、持续时间的研究还并不透彻，亟待通过系统的研究优化出较优的GM-CSF作为免疫疗法药物的用途。