[发明专利]基于神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗肿瘤的联合用药物，尤其涉及包含有神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物，属于医药技术领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，全世界每年死于癌症的患者约500万，居所有疾病死亡率的第二位，其发病率和死亡率均呈现上升趋势，已成为威胁人类健康的头号杀手，因此癌症的预防与治疗任务十分艰巨。

尽管已存在许多抗肿瘤药物，如紫杉醇、多西他赛、多柔比星等，而且有更多的化合物已被发现具有抗肿瘤作用。但是，大多数抗肿瘤药物由于缺乏理想的选择性，在抑制或杀伤肿瘤细胞的同时，对人体正常组织和细胞也具有抑制和损伤作用，因而具有较多的副作用，如紫杉烷类抗肿瘤药物的骨髓抑制作用，多柔比星的心脏毒性等。另外，几乎所有的化疗药物在治疗过程中都会产生多药耐药现象，从而进一步降低了化疗疗效。因此如何在保证和提高抗肿瘤药物疗效的同时，减小使用剂量降低其毒性作用是抗肿瘤药物研发的重点。

神经酰胺（Ceramide,CE）是由鞘氨醇及不同长度脂肪酸（C2-C24）通过酰胺键形成的一种脂质。内源性神经酰胺作为神经鞘脂代谢的核心分子可以通过多种途径生成，已探究的经典的生成方式是“从头合成途径”及“鞘磷脂循环”。作为人体自身存在的一类复杂多样的脂质，神经酰胺不仅是维持细胞膜结构的重要组分，而且能够对细胞生长、分化、凋亡等多种生理活动进行调节，因此神经酰胺是一种潜在的抗肿瘤药物。内源性神经酰胺含量较低，且一经合成易在不同酶作用下转化为不同的代谢产物，失去其正常生理活性，因此外源性神经酰胺被应用于抗肿瘤研究中。据文献报道，在化疗药物、放射线、热休克、缺氧、高温等刺激因素诱导下，外源性神经酰胺可作用于应激活化的蛋白激酶SAPK/JNK(c-Jun N-terminal kinase)、神经酰胺激活的蛋白激酶(ceramide activated proteinkinase，cAPK)、神经酰胺激活的蛋白磷酸酶（CAPP）、调节蛋白激酶c家族，如蛋白激酶c(ProteinkinaseC，PKc)、半胱天冬酶家族如caspase-3、组织蛋白酶D等一系列靶点，通过一系列级联反应将细胞外信号传递至细胞内，诱导细胞凋亡。因此，神经酰胺作为一种细胞信号分子，能够促进化疗药物及其他治疗方式的抗肿瘤活性。神经酰胺与化疗药物联用，能够从不同的作用机理协同增强抗肿瘤作用，同时可减少一种或两种药物的用量，在保证抗肿瘤效果的前提下，降低毒性，在抗肿瘤领域具有巨大的应用潜力。

神经酰胺结构中疏水区域与亲水首基比例高，水溶性低不能直接作为注射剂使用，与此同时，外源性神经酰胺进入体内环境很容易被鞘磷脂循环途径中的酶所降解，失去其生理活性，严重限制了其体内应用。因此，寻找一种适宜的剂型将神经酰胺递送至体内便成了解决神经酰胺肿瘤治疗难题的关键。纳米载体能够显著提高药物的体内递送效率，实现缓释、控释作用，目前常用的纳米载体有脂质纳米混悬剂、固体脂质纳米粒、聚合物纳米粒等。

目前，国内尚未对神经酰胺与各种化疗药物联用对不同肿瘤疾病的作用进行较为全面的考察，同时尚未有神经酰胺脂质纳米混悬剂、神经酰胺固体脂质纳米粒、神经酰胺聚合物纳米粒、神经酰胺胶束的研究报道。

发明内容

针对上述现有技术，本发明提供了一类基于神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

基于神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物，包括①神经酰胺，和②紫杉醇（Paclitaxel，PTX）或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，且任选的可以包括一种或多种可药用载体。该联合用药物对乳腺癌、卵巢癌、肝癌具有显著的疗效。

所述神经酰胺与紫杉醇的摩尔配比为0.5～8：1，优选1：1。

基于神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物，包括①神经酰胺，和②多西他赛(Docetaxel，DTX)或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，且任选的可以包括一种或多种可药用载体。该联合用药物对黑色素瘤、乳腺癌具有显著的疗效。

所述神经酰胺与多西他赛的摩尔配比为0.1～6：1，优选1：1或0.25～0.5：1。

基于神经酰胺的用于治疗肿瘤的联合用药物，包括①神经酰胺，和②多柔比星（Doxorubicin，DOX）或其药学上可接受的盐或溶剂化合物，且任选的可以包括一种或多种可药用载体。该联合用药物对肝癌具有显著的疗效。

所述神经酰胺与多柔比星的摩尔配比为1～6：1，优选1：1。

所述神经酰胺的结构式如下：