[发明专利]一种紫檀芪磷酸酯二钠盐的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及水溶性紫檀芪衍生物紫檀芪磷酸酯二钠盐的合成方法，属于化学医药制备技术领域。

背景技术

紫檀芪(Pterostilbene)，又名紫檀芪，化学名3，5-二甲氧基-4′-羟基二苯乙烯，CAS NO.537-42-8，分子式为C₁₆H₁₆O₃，分子量为256.30。类白色结晶状粉末，不溶于水，溶于乙醇，对空气敏感，熔点为89-92℃。紫檀芪为白黎芦醇的同系物，具有反式二苯乙烯骨架结构，是葡萄、蓝草莓、血竭制品及印度抗糖尿病草药“Bijasar”中的重要活性成分，在中国剑叶龙血树中也有存在，其药理作用与白黎芦醇有部分相似，是很好的抗氧化剂，具有抗炎、抗血栓、防癌、抗癌、抗高血脂症等多方面的活性。此外紫檀芪还具有较强的抗真菌活性、癌症化学预防活性、诱导MDR细胞凋亡活性、PPARα激动活性等，其降血脂活性优于环丙贝特、抗糖尿病活性与二甲双肌相当。紫檀芪的这些功效作用显示出了其重要的研究价值和良好的应用前景。

目前，紫檀芪还没有医药产品上市，这和紫檀芪本身水溶性差、生物利用度低、稳定性差等性质有关。

随着紫檀芪的功效日益为人们所熟知，让我们看到了其广阔的市场前景。鉴于此，国内外一些制药公司，纷纷从前药开发角度着手解决紫檀芪的水溶性和生物利用度问题。

经研究紫檀芪磷酸酯二钠盐，水溶性较好，生物利用度大大提高。

目前，由紫檀芪制备紫檀芪磷酸酯二钠盐文献报道有以下几种方法：

1.用亚磷酸二苄酯与紫檀芪反应，随后在三甲基氯硅烷和碘化钠存在下脱去苄基。该方法要使用毒性高且危害环境的四氯化碳作为溶剂，同时脱去苄基时要使用价格较贵的硅烷试剂和碘化钠，不利于工业化大生产。

2.用二-(2，2，2-三氯乙基)磷酰基化合物与紫檀芪反应，再用锌/醋酸还原。该方法中使用的二-(2，2，2-三氯乙基)磷酰基化合物价格昂贵，且反应条件苛刻，不宜工业化大生产。

3.用氧氯化磷或者氧溴化磷与紫檀芪反应，再碱水解得到紫檀芪磷酸酯。该方法虽然操作简单，但氧氯化磷或者氧溟化磷活性高，因此反应副产物较多，成品收率较低且质量难以控制。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、条件温和、收率高、质量好、能耗低的适合工业化生产的紫檀芪磷酸酯二钠盐的制备方法。

本发明采用如下技术方案：

该紫檀芪磷酸酯二钠盐合成工艺路线按照附图进行，合成方法包括以下步骤：

(1)将紫檀芪溶于非质子溶剂中，在除酸剂和N，N-二甲氨基吡啶存在下，滴加二烃氧基磷酰卤II的溶液，滴加温度为：20-40℃，滴加完毕，于相同温度反应0.5～2小时，加水终止反应后用非极性有机溶剂萃取出产物，蒸干后得到紫檀芪的磷酸酯III；

(2)将紫檀芪的磷酸酯III溶解于有机溶剂中，脱除R₁和R₂，再在甲醇中与NaOH成盐，加入丙酮析晶，过滤干燥后得到紫檀芪磷酸酯二钠盐I。

其中(1)步骤所述二烃氧基磷酰卤II中，X为氯或溴，氯优于溴；R₁与R₂为叔丁基、三苯基甲基、2-氰基乙基、苄基、苯基，R₁与R₂为相同或不同取代基。为叔丁基或苄基最优。

其中，(1)步骤所述的非极性有机溶剂为二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚、石油醚。所述的非极性有机溶剂不与水互溶，但能溶解产物。

其中，(1)步骤所述的非质子溶剂为丙酮、四氢呋喃、乙睛、二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、甲苯、正己烷、环己烷、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、磷酸三甲酯、磷酸三乙酯、乙醚、异丙醚或石油醚。

其中，(1)步骤所述的除酸剂为杂环胺、三烷基胺或无机碱。

其中，(2)步骤所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、二异丙醚、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯或乙酸丁酯。