[发明专利]一种抗疟疾医药原料本芴醇中间体-2，7-二氯芴-4-环氧乙烷合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗疟疾医药原料本芴醇的关键中间体-2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的合成，具体涉及合成原料为以煤化工副产品精芴合成的2，7-二氯芴，经路易斯酸催化氯乙酰化，再碱化成环氧化物，甲醇或者乙醇结晶得到。

背景技术

2，7-二氯芴-4-环氧乙烷是合成抗疟疾原料药本芴醇的关键中间体。作为我国研制的一种治疗疟疾的甲氟喹类新药，临床上主要用于一种十分严重的热带传染病。该疾病在中国已经基本没有患者，主要用于非洲和南美洲、亚洲的少数地区，非洲每年因为疟疾死亡的人数超过300万人，其中以妇女和儿童为主。单一的本芴醇在抗疟疾方面的特点为不易复发，起效时间持久。这正好和青蒿素衍生物蒿甲醚的的抗疟特点互补，蒿甲醚为抗疟起效快，但是缺点是易复发。针对这一特点，军事医学科学院科学家提出了将本芴醇和蒿甲醚组成抗疟复方，并最终研发成功配比为本芴醇∶蒿甲醚＝6∶1的最佳复方比例。并随后与昆明制药、诺华制药等一起将该特效抗疟复方推向国际市场，获得了巨大成功。至2005年起，本芴醇和蒿甲醚复方片剂每年以20％以上的速度扩张，目前每年本芴醇的用量在800吨以上。中国作为本芴醇和其中间体的出产国，每年本芴醇和中间体约在600吨以上。

本芴醇的合成文献报道有三种路线，但是目前国内外产业化的还是以其中一条经济性最好，该路线中最重要的本芴醇的环氧化物中间体即为2，7-二氯芴-4-环氧乙烷。而且，该路线的关键点就是严格控制中间体2，7-二氯芴-4-环氧乙烷的成本和质量，在此基础上才能生产出有竞争力和优质的本芴醇原料药。

本芴醇该路线的环氧化中间体即2，7-二氯芴-4-环氧乙烷，已经报道的合成路线有三种。最早由Atkinson等报道了一种本芴醇的合成方法中，以邻氨基苯甲酸为起始原经过8步得到中间体2，7-二氯芴-4-环氧乙烷(Atkinson E R，Granchelli F E.Antimalarials.3.Fluorenem ethan-ols.J Med Chem.1974，17(9)：1009-1012.AtkinsonE R，Puttick A J.Antimalarials.Analogs of phototoxic2-phenyl-4-quinolinemethanols.J Med Chem，1968，ll(6)：1223-1226.)。

军事医学科学院的邓蓉仙报道的一条本芴醇合成的路线中，以精芴为原料经过4步合成2，7-二氯芴-4-环氧乙烷，主要生成的中间产物有2，7-二氯芴、2，7-二氯-4-氯乙酰基芴和2，7-二氯-4-(2-氯乙醇基)芴，该路线为目前国内外本芴醇生产厂家常用路线，但是在生产上工艺还比较繁琐、生产成本也较高。

武汉理工大学研究生董留玉在其学位论文中报道的一条本芴醇合成路线中，以精芴为原料经过4步合成2，7-二氯芴-4-环氧乙烷，主要生成的中间产物有2，7-二氯芴、2，7-二氯-4-溴乙酰基芴和2，7-二氯-4-(2-溴乙醇基)芴，该路线重要的原料溴乙酰溴价格昂贵，虽然产率有所提高，但合成的中间体2，7-二氯芴-4-环氧乙烷总体成本过高，不适用于工业化大生产。

以上方法在合成本芴醇关键中间体-2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中存在以下一些缺点：(1)以简单化工原料邻氨基苯甲醛合成2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中间体，路线太长，原辅料使用多，化学原子经济性不好，不环保。(2)邓蓉仙报道路线存在酰化催化剂过量较多，不绿色环保，工艺流程比较复杂等缺点。(3)董留玉报道路线和邓蓉仙路线类似，在使用关键酰化剂不一样，其酰化试剂价格昂贵，使得2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中间体总体成本过高，而不适用于工业化生产。

为解决上述生产2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中间体的缺点，本发明工艺路线采用最优的邓蓉仙报道路线，直接以2，7-二氯芴为原料，经过3步反应得到2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中间体。但在具体流程上大大改进，还有在具体使用原辅料和催化剂方面也有所改进，该路线制备2，7-二氯芴-4-环氧乙烷中间体成本低、工艺简单、绿色环保，有非常好的应用价值。