[发明专利]一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域、特别涉及一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法。 

背景技术

丙氨酰谷氨酰胺（Alanyl Glutamine），化学名称：N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺，化学结构式如下： 

丙氨酰谷氨酰胺可在体内分解为谷氨酸和丙氨酸，这一特性使经由肠外营养输液补充谷氨酰胺成为可能。二肽分解释放出的氨基酸可作为营养物质各自储存在身体的相应部位并随机体的需要进行代谢。对许多病症应用肠外营养支持时，病人均可能出现体内谷氨酰胺的耗减，而二肽的输液可阻止这一症状的出现，且二肽可被机体快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺，被机体利用，而无任何毒副反应。因而丙氨酰谷氨酰胺在肠外营养中的应用正日益受到重视。

由于本品在药物领域中主要用于注射剂的制备，因此，原料药的质量尤为重要，直接影响临床用药的完全性和有效性。目前已有工艺所制备的丙氨酰谷氨酰胺，普遍含有六种已知杂质，分别为环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）、环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰）、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸、L-焦谷氨酸、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺（或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺）、L-丙氨酰-L-谷氨酸，以上各杂质难于去除，成为影响制剂质量问题的主要原因。 

Malgorzata jaworska 等人在文献“Capillary electrophoresis with a diamine eof modifier as an approach for glijtamine dipeptide containing formulations”（Acta poloniac pharmaccutica-Drug Research，vol.60 No.6 pp.425-433.2003）中提到丙氨酰谷氨酰胺中六种杂质的限度分别为环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰胺）不得过0.5%、环-（L-丙氨酰-L-谷氨酰）不得过0.05%、L-焦谷氨酰-L-丙氨酸不得过0.15%、L-焦谷氨酸不得过0.05%、D-丙氨酰-L-谷氨酰胺（或L-丙氨酰-D-谷氨酰胺）不得过0.05%、L-丙氨酰-L-谷氨酸不得过0.5%，这是目前丙氨酰谷氨酰胺原料中各杂质控制的国内外最高标准。但丙氨酰谷氨酰胺直接用于注射剂，其安全性还有待提高。 

已有专利号为ZL200610076056.0的“N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法”、申请号为200710151108.0的“N(2)-L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的制备方法”、申请号为200910014254.8的“一种L-丙氨酰-L-谷氨酰胺化合物及其合成方法”中，提到用乙醇溶剂重结晶的方法对丙氨酰谷氨酰胺粗品的进行精制。论文文献“L-丙氨酰-L-谷氨酰胺的合成及初步鉴定”（李永新，覃军，赵树铭.第三军医大学学报.第23卷第5期.2001.5.)和“丙氨酰一谷氨酰胺的简便有效合成”（肖湘，覃军，王祥智.化学研究与应用.第14卷第3期.2002.6）中报道，使用甲醇对丙氨酰谷氨酰胺粗品进行精制。以上文献中，丙氨酰谷氨酰胺的精制时使用乙醇或者甲醇重结晶过程中，所要求的结晶温度相对较低，结晶速度过快，工业化生产过程难以控制，无法实现工业化大生产。 

同时，以上文献对于丙氨酰谷氨酰胺原料药所描述的精制方法，仅仅是对合成方法的简单补充，没有专门对精制过程进行研究，所提及的方法中，未对精制后的精品进行有关物质含量的检测，细菌内毒素的检测，且所制的精品未进行pH值的调整，不能直接用于注射剂的制备。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种简便有效、能有效控制原料药中的杂质和细菌内毒素含量、可直接用于注射剂制备的丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法。 

为了实现以上目的，本发明采用以下技术方案：一种丙氨酰谷氨酰胺原料药的精制方法，包含以下步骤： 

（1）将丙氨酰谷氨酰胺粗品配制成质量浓度为20%～40%的水溶液，加碱调节pH值至5.0～6.5，再加入活性炭搅拌吸附30min，过滤脱色得澄清料液；

（2）将澄清料液加至结晶罐中，在恒温下加入甲醇溶剂，析晶后过滤，干燥得高纯度的丙氨酰谷氨酰胺；

其中，精制过程中丙氨酰谷氨酰胺粗品：水：活性炭和甲醇的投料比为1kg：2.5 kg～5 kg：0.0025kg～0.005kg：6.4 kg～12.8 kg。

步骤（1）中的碱包括有机碱如醇的甲盐类、胺基锂化合物和含钾、含钠无机碱如碳酸钾、甲醇钾、氢氧化钾中的一种或一种以上的混合物。