[发明专利]一种特异性清除甲状旁腺激素的血液净化吸附剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于生物医学技术领域，具体地说，涉及到一种能够特异性清除人甲状旁腺激素的血液净化吸附剂的制备方法。 

背景技术

流行病学研究发现全世界有超过5亿人口患有肾脏病，我国成人慢性肾脏病的患病率平均为10%，超过1.2亿。目前我国终末期肾病（end stage renal disease，ESRD）又称尿毒症（uremia）患者人数已超过一百万人。尿毒症患者由于绝大部分肾实质被破坏,导致多种代谢废物和内分泌激素难以被排泄或降解，从而在体内蓄积而产生毒性作用，出现厌食，恶心，贫血，心衰，肺水肿，周围神经病变等症状，甚至导致患者的死亡。据统计，2010年全球用于尿毒症和透析治疗的费用已攀升至10,000亿美元。 

根据尿毒症毒素分子量的大小可以分为三大类。小分子毒素（分子量小于500Da）主要包括尿素、多胺等，中分子毒素（分子量在500Da到12000Da之间）主要包括晚期糖基化终末产物、甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）等。大分子毒素（分子量大于12000Da）主要包括游离免疫球蛋白轻链、瘦素等。目前普遍认为，PTH是尿毒症的主要毒性物质之一（Vanholder R.,Smet R.D.,Glorieux G.,et al.Review on uremic toxins:Classification,concentration,and interindividual variability[J].Kidney International.2003,63:1934–1943.）。 

甲状旁腺激素是人体内调节钙磷代谢平衡的主要激素之一，是由84个氨基酸组成的一条碱性多肽分子，分子量9425Da，等电点9.1。现在PTH的基因结构与序列已经很清楚，PTH在基因文库的编号为:CI190702，基因全长1156bp;编码序列中有两个内含子;编码PHT(1-84)的片段在309-563bp处。PTH一方面通过与骨细胞膜受体结合，增强骨矿物的溶解速度，使血液循环中钙磷水平升高；另一方面通过与肾上皮细胞膜上的受体结合，增加钙的重吸收和磷的排泄，防止血液中磷浓度升高；最终大部分PTH在肾脏被分解。肾衰病人由于肾小球滤过率及肾小管功能下降，导致PTH分解减少和血磷浓度的增加，机体为了提高肾小球滤过能力，继发性刺激甲状旁腺分泌更多PTH，但PTH的增加又加强溶骨活动，使骨磷释放进一步增多，从而形成恶性循环，使PTH处于一种超负荷水平，引起继发性甲状旁腺功能亢进。继发性甲状旁腺功能亢进是慢性肾功能衰竭的主要并发症之一,发病率高达80%。 

临床检测发现，几乎所有的肾衰竭患者体内PTH含量过高，而高PTH使肾衰竭患者机体处于一种高危状态，严重影响肾衰竭患者生存质量及生存率。人体几乎所有器官 均为PTH作用的靶器官,机体内累积过多的PTH可引起多系统病理改变和临床表现，骨骼系统主要表现为骨痛、骨折、急性关节周围炎、假性痛风、肌痛及肌无力等；血液系统表现为贫血、白细胞减少和血小板功能不全；神经系统表现为周围神经及脑神经病变；循环系统表现为心力衰竭、高血压、高脂血症、动脉硬化等。因此临床上正大量研究减少肾衰竭患者血清中PTH的含量的方法。 

目前针对高PTH的治疗方法包括3种：药物治疗、外科手术和血液净化。针对高PTH血症的药物和手术治疗主要是通过升高体液内钙离子浓度间接控制PTH水平，或将甲状腺部分或全切除，虽然在一定程度上可以降低血液内PTH水平，但治疗后可能导致高钙血症与血磷上升，进一步加重肾脏负担或导致甲状旁腺功能亢进。通过血液净化方式去除体液内过高的PTH被认为是一种有效的、很有发展前景的治疗方式。目前已经开展的一些血液净化方式主要包括血液透析、血液灌流等。由于与其他血浆蛋白相比，PTH在血液内含量非常低（健康人群血清PTH浓度为15-65ng/L，晚期肾病病人增加至几百ng/L，浓度高时甚至达到1mg/L），另一方面，PTH分子的理化性质如电荷性质、亲疏水性与血液内存在的很多分子性质相似，而一些人体内主要蛋白含量远大于PTH，例如白蛋白为40-55g/L，球蛋白为20-30g/L，因此血液透析和非特异性配基的血液灌流对PTH的去除能力非常有限，并同时丢失了很多人体必需的其它分子，造成很大副作用。