[发明专利]ACE抑制剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸药物组合物及用途

说明书

技术领域

本发明涉及血管紧张素转化酶抑制剂/噻嗪类利尿剂/5-甲基四氢叶酸联合应用的药物组合物及其用途，属于药学领域。

背景技术

高血压是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症的致残、致死率高，严重消耗医疗资源，给家庭和社会带来沉重负担。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病【中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志，2011；39(7)：579～616】。

治疗高血压的常用药物包括五大类：血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂，或者由这些药物组成的固定剂量的复方制剂。复方制剂或联合用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用协同或至少相加，不良反应相互抵消或至少不重叠。ACEI是目前临床上控制高血压的常用药物，它主要抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性，降低血管紧张素II和醛固酮的含量，同时能减少缓激肽降解，促进前列腺素释放，从而舒张血管，降低血压。常见的ACEI有卡托普利、依那普利、贝那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利、西拉普利、培哚普利等。

在美国高血压防治联合委员会【Chobanian AV，et al.The seventh report of Joint National Committee on Prevention，Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Pressure：the JNC7Report.JAMA；2003；289(19)：2560～2572】、欧洲心脏学会/高血压学会及我国2010高血压指南推荐的联合用药中，半数以上的用药配伍使用了利尿剂，其中主要是噻嗪类利尿剂，以氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)最为常用。目前市场上也出现不少噻嗪类利尿剂与与肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)抑制剂(包括ACEI、ARB、肾素抑制剂)的复方药物，如：卡托普利/氢氯噻嗪、赖诺普利/氢氯噻嗪、厄贝沙坦/氢氯噻嗪、阿利吉仑/氢氯噻嗪等。

在高血压治疗中，人们对利尿剂的使用经历过波折。1978年噻嗪类利尿剂被世界卫生组织列为一线降压药，常单独应用于治疗轻、中度高血压。但临床应用发现，长期或较大剂量使用噻嗪类利尿剂可引起低血钠、低血钾和低血氯，约30％发生糖耐量异常，还可引起血氨升高。氢氯噻嗪长期使用可影响脂肪酶的活性，使甘油三脂分解代谢减少，甘油三脂升高，导致脂肪代谢紊乱，或引起轻度胆固醇增加。因此，随着CCB、ACEI、ARB等新型抗高血压药的出现，利尿剂的使用显著减少。然而在临床实践中人们发现，以小剂量利尿剂作为基础降压药物，它引起的有效血容量减少可能是其他降压药物发挥疗效的基础，于是又开始重视利尿剂的使用【中华医学会心血管病学分会高血压学组.利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志，2011；19(3)：214～222】。总之，由于噻嗪类利尿剂的不良反应较多，长期或较大剂量使用的利与弊都比较明显。

ACEI与(小剂量)噻嗪类利尿剂组成的复方药物在协同降压方面表现突出，并且ACEI还可抑制噻嗪类利尿剂引起的RAS激活和部分抵消低血钾的副作用，但长期应用仍有可能发生电解质、脂代谢的紊乱，更重要的是，这个组合对靶器官的保护作用没有得到相应增强，相反可能由于对脂代谢影响依旧而有所削弱。如前述，高血压治疗目的主要是降低心血管并发症的危险，降压达标固然重要，但靶器官保护是最终目标，需要治疗各种可逆的心血管危险因素、靶器官损害或并存的疾病。

如何进一步提高噻嗪类利尿剂或含有噻嗪类利尿剂的复方降压药物对高血压患者的靶器官保护作用或减少其不良反应，降低高血压引起的心脑血管事件的风险性，无论从临床意义抑或社会意义来说，都是值得研究和解决的问题。

发明内容

本发明的目的是克服含利尿剂的复方降压药存在的上述不足，提供一种在靶器官保护及降低脑血管事件危险性方面优于这些含利尿剂的复方降压药、而副作用不增加的药物组合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种药物组合物，包括

(1)药用剂量的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)；

(2)药用剂量的噻嗪类利尿剂；