[发明专利]氟他胺的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟他胺的合成工艺，属于化学合成工艺技术领域。

背景技术

氟他胺的合成路线很多，比较有代表性的生产方法通常用有二种。（1）先酰化后硝化；（2）先硝化后酰化。相比较各有利弊：路线（1）的优势是生产工序少；缺点是重结晶比较复杂、质量不容易控制。路线（2）的优势是重结晶简单、产品质量好；缺点是生产工序相比较复杂一些。

发明内容

目的：为了克服现有技术中存在的不足，本发明提供一种氟他胺的合成工艺。

技术方案：为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案为：

氟他胺的合成工艺，其特征在于，

以2-硝基-5-氨基三氟甲苯为原料，选择1,2-二氯乙烷作溶剂、N,N-二甲基乙酰胺作吸酸剂，在4-二甲氨基吡啶（DMAP）作用下温度维持在5～10℃滴加异丁酰氯，滴加完毕后保持温度18～25℃反应0.5-1.5小时至2-硝基-5-氨基三氟甲苯反应完全；加水升温蒸出1,2-二氯乙烷，水析、过滤得氟他胺粗品；用乙醇重结晶得氟他胺成品。

所述异丁酰氯与2-硝基-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为1.1-1.3：1。

作为优选方案所述异丁酰氯与2-硝基-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为1.2：1。

所述4-二甲氨基吡啶与2-硝基-5-氨基三氟甲苯的摩尔比为0.11-0.13：1。

所述的氟他胺的合成工艺，其特征在于，具体包括以下步骤：

a）、在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗和回流脱水装置的反应烧瓶中，加入1,2-二氯乙烷和N,N-二甲基乙酰胺，于搅拌下加入2-硝基-5-氨基三氟甲苯和4-二甲氨基吡啶，冰水浴条件下控制温度5～10℃缓慢滴加异丁酰氯，黄色溶液逐渐变浑浊，滴加完毕，撤去冰水浴，温度维持18～25℃搅拌反应一段时间，取样TLC监测反应，至2-硝基-5-氨基三氟甲苯反应完全结束反应；

b)、改油浴，往反应烧瓶中加入适量水，搅拌升温，控制油浴温度105～120℃，回流将1,2-二氯乙烷脱净，瓶内逐渐析出大量淡黄色的氟他胺结晶体，停止升温；待反应液温度降至70℃以下再加适量水，搅拌冷却至室温，出料；

c）、抽滤，水洗2～3次，60℃干燥6小时；得淡黄色颗粒状固体即氟他胺粗品，理论收率大于96%，mp：109～113℃，纯度大于99%；

d)、在装有搅拌机、温度计和回流装置的反应烧瓶中，加入药用无水乙醇，于搅拌下加入氟他胺粗品，加热搅拌回流15分钟，趁热过滤；溜液放置烧杯中搅拌，慢慢加入蒸馏水到烧杯中，淡黄色针状结晶析出，静置至结晶完全析出；抽滤，60℃干燥6小时得氟他胺产品；mp：111～113℃；纯度：大于99.8%。

有益效果：本发明提供的氟他胺的合成工艺，(1)产物转化率高，达到96%以上；(2)催化剂活性高、副反应小；(3)反应条件温和，反应时间短；(4)产品纯度高、杂质少；(5)生产成本低，溶剂1,2-二氯乙烷可反复套用；（6）三废少，有利环保。用该方法生产的氟他胺粗品理论收率可达（基本上是定量反应）96%以上；纯度大于98%；重结晶后收率92%，纯度大于99.8%。

（1）异丁酰氯与2-硝基-5-氨基三氟甲苯的用量摩尔比以1：1.2比较合适；

（2）N,N-二甲基乙酰胺作吸酸剂，控制用量原因是考虑会产生大量废水；

（3）反应中先加热回收1,2-二氯乙烷溶剂，既减少了用直接冰水析法而会产生大量的污水（约3倍以上）；同时有利提高结晶的质量。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作更进一步的说明。

1、工艺路线：首先通过式（1）硝化反应制得2-硝基-5-氨基三氟甲苯，再以2-硝基-5-氨基三氟甲苯为原料，选择1,2-二氯乙烷作溶剂、N,N-二甲基乙酰胺作吸酸剂，在4-二甲氨基吡啶（DMAP）作用下温度维持在5～10℃滴加异丁酰氯，滴加完毕后保持温度18～25℃反应0.5-1.5小时至2-硝基-5-氨基三氟甲苯反应完全，见式（2）；加水升温蒸出1,2-二氯乙烷，水析、过滤得氟他胺粗品；用乙醇重结晶得氟他胺成品。

式（1）

间氨基三氟甲苯  乙酰化物  硝化物  2-硝基-5-氨基三氟甲苯

式（2）

2-硝基-5-氨基三氟甲苯  异丁酰氯  氟他胺

2、原材料规格：

实施例1：

一种氟他胺的合成工艺，包括以下步骤：