[发明专利]监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用

说明书

本申请是发明名称为“监测成纤维细胞生长因子受体的激酶活性的调节的方法及所述方法的应用”的PCT申请PCT/EP2009/055127的分案申请，所述PCT申请的申请日2009年4月28日，进入中国国家阶段的日期为2010年10月29日，申请号为200980115353.3。

发明领域

本发明主要涉及体外诊断方法，特别是选自成纤维细胞生长因子23（FGF23）、无机磷（P）、无机磷和总钙的乘积（P x tCa）、骨桥蛋白（OPN）和甲状旁腺激素（PTH）的化合物作为生物标记物的应用。所述生物标记物可用来监测成纤维细胞生长因子受体（FGFR）激酶活性的调节，特别是它的抑制，和/或FGFR抑制的继发效应的发生。

背景技术

成纤维细胞生长因子(FGF)家族和它们的信号受体涉及多种生物活性（增殖、存活、凋亡、分化、活动力），这些活性控制着从蠕虫到人类的生物生长和维持的关键过程（发育、血管发生、代谢）。已经鉴定出来22个不同的FGF，它们都含有保守的有15-65%序列同一性的120个氨基酸核心区域。FGFs通过结合和激活下述家族来调节它们的细胞反应，该家族由4个RTKs FGFR1到FGFR4组成，它们都有几个同种型(Lee PL等人,Science245:57-60(1989);Givol D等人,FASEB J.6:3362-9(1992);Jaye M等人,EMBO J.7:963-9(1988);Ornitz DM&Itoh N,Genome Biol.2(2001))。配体结合引起受体二聚作用和激酶的激活，从而导致下游分子的磷酸化和/或募集以及细胞内信号通路的激活。

已经在小鼠模型上通过特殊发育系统分析、表达模式和基因打靶技术研究了FGF/FGFR的生物作用。这些研究已经表明它们在包括血管发生和伤口愈合、发育及代谢等许多生物功能中的作用。已经发现多种人类颅缝早闭综合征和骨骼发育不良与导致头颅、手指、骨骼严重发育障碍的FGFR1、FGFR2和FGFR3特殊功能变异有关。Webster MK&Donoghue DJ,Trends Genet.199713:178-82(1997);Wilkie AO,Hum.Mol.Genet.6:1647-56(1997)。

流行病学研究报道了人类癌症中FGF/FGFR的遗传改变和/或异常表达：导致FGFR1激酶的构成型激活的FGFR1的易位和与其他基因的融合是导致8p11骨髓增生异常的原因（MacDonald D&Cross NC,Pathobiology74:81-8(2007)）。复发的14q32染色体易位至免疫球蛋白重链转换区导致了在多种骨髓瘤中FGFR3过表达的失调（Chesi M等人,Nature Genetics16:260-264(1997);Chesi M等人,Blood97:729-736(2001)）。已报道了乳腺肿瘤中FGFR1,FGFR2和FGFR4的基因扩增和蛋白质过表达（Adnane J等人,Oncogene6:659-63(1991);Jaakkola S等人,Int.J.Cancer54:378-82(1993);Penault-Llorca F等人,Int.J.Cancer61:170-6(1995);Reis-Filho JS等人,Clin.Cancer Res.12:6652-62(2006)）。已知在胃癌(Jang JH等人,Cancer Res.61:3541-3(2001))和子宫内膜癌(Pollock PM等人,Oncogene(May21,2007))中体细胞的FGFR2活化突变，而且已经在泌尿膀胱癌中鉴别出了导致不依赖于配体的受体组成型活化的FGFR3的特殊结构域的体细胞突变(Cappellen D等人,Nature Genetics23:18-20(1999);Billerey C等人,Am.J.Pathol.158(6):1955-9(2001))。此外，FGFR3mRNA和蛋白质的过表达已经发现于此类癌症中（Gomez-Roman JJ等人,Clin.Cancer Res.11(2Pt1):459-65(2005)）。

所以，能够抑制FGFR的激酶活性的化合物是用于治疗具有失调的FGFR信号的人类癌症的可能备选物。