[发明专利]一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环化合物及其合成方法和用途，特别地涉及一种2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物及其合成方法，以及其用来制备多种医药中间体或药物的用途。属于有机化学领域。

背景技术

苯并呋喃类化合物广泛存在于自然界中，例如从丹参、野茉莉等植物中提取的2-芳基苯并呋喃类化合物具有抗病毒、抗肿瘤、抗氧化等良好的药理活性。正是由于这类化合物的药理活性而在医药领域有着潜在的应用潜力和前景，而引起了科学家的广泛关注并其其进行了深入研究。

如下的几类硫化苯并呋喃类化合物表现了极好的药理活性，有可能为研发糖尿病新药提供突破。这类既不含羧基也不含有乙内酰脲结构的化合物在糖尿病大鼠的口服给药实验中，表现出了优秀的抑制醛糖还原酶的能力，其中化合物1效果最佳，其口服生物药利用率可达98％。

正是由于该类化合物如此优异的药理活性及应用前景，人们对其合成进行了大量的深入研究和探索，并发展出了多种合成路线。

1981年，Marino，J.P等人报道了两步合成硫化苯并呋喃的方法，所述方法是苯并呋喃在氮气保护下，与正丁基锂、乙基二硫醚低温反应制备2-乙巯基苯并呋喃，两步产率64％。反应的缺陷在于反应体系中的二硫醚作为一分子进行产率计算，原子经济性较差，反应产率低，操作繁琐。其反应式如下：

2002年，Nishiyama等人公开了以硫粉作为硫源的硫化反应，所述方法是将4-甲氧基苯并呋喃在氮气保护下，与正丁基锂、硫粉、溴乙烷经过三步合成2-乙巯基-4-甲氧基苯并呋喃。其反应式如下：

2005年，Katritzky等人公开了了一种苯并呋喃的2-位硫化方法，所述方法按照两个步骤进行：苯并呋喃在氮气保护下与正丁基锂低温生成有机锂后，缓慢地与VI式化合物反应制备2-对甲苯磺酰基苯并呋喃。但该方法的分离产率低，仅为30％。其反应式如下：

除上述使用正丁基锂的方法外，人们还通过2-苯并呋喃硫酚合成了一系列硫化苯并呋喃化合物。

1982年，Anisimov等人公开了一种由2-苯并呋喃硫酚与1，3-丁二烯进行反应制备2-硫化苯并呋喃的方法。缺陷在于所述反应需要低温和氩气保护，以及化学剂量的强酸作为促进剂，反应产率低，分离产率仅为39％。

2012年，Xu Hua-Jian等人公开了一种铜催化下，由2-苯并呋喃硫酚与芳基硼酸反应制备苯并呋喃硫化产物的方法。其反应式如下：

在上述苯并呋喃类化合物的合成基础上，人们还对底物进行了拓展，例如使用吲哚、苯并噻吩等而合成了多种硫代杂环化合物。

1988年，Atkinson等人以氢化钠作为碱，实现了二硫醚参与的吲哚类化合物的硫化反应，其反应式如下：

2009年，李金恒等人以FeF₃和碘单质作为催化剂，较好地实现了二硫醚参与的吲哚硫化反应，缺陷在于反应时间过长。其反应式如下：

2007年，Alex primak等人公开了一种使用特殊处理的氯化锌作为催化剂，在150℃下反应得到2，3-二硫化苯并噻吩的方法，所述方法属于一步合成，但是反应底物拓展范围小，产率偏低。

如上所述，虽然现有技术中已经存在多种硫化苯并呋喃的合成方法，其中最常见的方法是利用正丁基锂与苯并呋喃在低温下反应生成有机锂化合物，再与硫化试剂经多步反应得到硫代苯并呋喃。而随着技术的发展，通过噻二唑或者苯炔类化合物环化制备所需产物的报道也相应增多。但所有的这些方法均存在多种缺点：原料制备困难，操作繁琐，产率低，底物拓展差等。

其中，苯并呋喃的硫化反应是研究的难点，人们一直希望发展一种简便、高效、环境友好的制备硫代苯并呋喃的方法，这是目前该领域的研究热点和重点之一，也是本发明得以完成的动力所在。

发明内容

为了克服上述所指出的诸多缺陷，寻求合成2-硫基-3-卤代苯并呋喃的简便方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，出乎意料地发现可使用苯并呋喃类化合物、芳基二硫醚和N-卤代丁二酰胺进行反应，通过一步法而高产率、高纯度地得到了一类全新的2-硫基-3-卤代苯并呋喃化合物，同时可该化合物可用来制备多种医药中间体或药物，极大地提高了医药中间体或药物的产率并缩短了反应步骤。从而完成了本发明。