[发明专利]一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种包含丁苯酞和冰片的药物组合物及其在制备治疗脑血管病药物中的应用。

背景技术

脑血管病（cerebrovascular disease，简称CVD）为脑血管异常导致的脑部病变，脑卒中（stroke）一般指急性脑血管疾病。据世界卫生组织对17个国家和地区的调查资料表明，脑血管病的发病率波动在15~287/10万之间，地区分布不相同。我国脑血管病发病率平均约130/110万，高于欧美，与日本接近。世界各国资料研究均表明：脑血管发病率随年龄增加而上升。目前，中国正面临快速老龄化的挑战，脑血管病是严重威胁中老年健康与生命的第二大原因，而且一旦发生脑卒中，其致残率、死亡率都较高，幸存者75%以上留有不同程度后遗症，严重影响患者的生活质量。中国脑血管病未来前景极其严峻，势必构成医疗支出的巨大负担。因此，脑血管病已成为医学研究的热点。

脑血管病可简单分为两类，一类是由于血液流动减少或断流造成的缺血性脑血管病，另一类是由于血管破裂造成出血性脑血管病。缺血性脑血管病（ischemic cerebrovascular disease，简称ICVD），是指由于各种原因引起脑血管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，使受累脑血管的血供区域缺血缺氧，导致病变组织的缺氧性坏死、脑软化，并出现与之相应的神经功能障碍。缺血性脑血管病主要是脑梗塞（包括脑血栓形成和脑栓塞）；除了脑梗塞以外，还有一种在24小时内可以完全恢复，不留任何后遗症的缺血性脑血管病，被称为短暂性脑缺血发作或一过性脑缺血发作，医生习惯简称为TIA，也叫作小中风。出血性脑血管病也分为两类，一类是血管破裂，血液流入脑实质内，成为脑出血或脑溢血；另一类是血管破裂，血液流入包绕脑周围的蛛网膜下腔，成为蛛网膜下腔出血，医生简称为SAH。

缺血性脑血管病由于脑的供血动脉发生供血障碍，导致血管供应区的脑功能损害和神经功能缺损。脑组织对能量、氧的需求量很大，但无储备功能。因此，一旦发生缺血缺氧，很快出现代谢障碍，引起细胞损害。供血区脑组织血供障碍超过一定时间会导致脑梗死。目前研究认为，在脑梗死灶周围一般会形成一个缺血半暗带（ischemic penumbra），其中存在大量仅能维持自身形态的完整处于休眠状态或半休眠状态的脑细胞。由于脑血流受阻，缺少能量的供应，无法行驶原有的正常功能。半暗带的存在一般为6-24小时左右。在这段时间内，如果及时解除血供障碍，恢复缺血区域血流，才能避免缺血组织坏死，挽救病变组织。如果缺血程度进一步加重，细胞膜的完整性就会受到损害，神经细胞会出现坏死，此阶段将变为不可逆损伤。近年来，随着介入技术及溶栓等方法在临床的推广和应用，尽管解除局部狭窄，使缺血病变的组织和器官重新得到血液供应，但在临床和动物实验中也发现，血供障碍的组织器官在一定的时间后，虽然采取措施恢复血供，组织损伤、器官功能障碍并没有减轻，临床症状反而进一步加重的现象称为脑缺血-再灌注损伤（cerebral ischemia-reperfusion injury，CIRI），严重者甚至引起脑水肿和出血。脑缺血再灌注损伤的发病机制十分复杂，并且各种因素之间彼此交织，互为因果，相互影响。以往研究表明：自由基损伤、缺氧和能量代谢衰竭、炎症损伤、钙离子超载及兴奋性氨基酸毒性作用等诸多因素相关共同参与，最终造成神经细胞坏死和功能症状的缺失。

因此，脑血管病尤其是缺血性脑血管病的治疗是目前临床治疗的一大难题。

丁苯酞（3-正丁苯酞），又名芹菜甲素，是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分，临床应用有消旋丁苯酞和左旋丁苯酞，结构式分别如下：

，               

    丁苯酞                              左旋丁苯酞   。

丁苯酞为一种多靶点缺血性脑血管病药物，通过提高脑血管内皮NO（一氧化氮）和PGI2（前列环素）的水平、降低细胞内钙浓度、抑制谷氨酸释放、降低花生四烯酸含量、抑制氧自由基和提高抗氧化酶活性等机制作用于脑缺血所致的多个病理环节。动物药效学研究表明，丁苯酞具有较强的抗脑缺血作用；明显改善缺血脑区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠局部脑缺血的梗死面积；改善脑能量代谢，抑制神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。临床研究结果表明，丁苯酞对缺血性神经功能损伤有显著改善作用，可促进患者功能恢复。临床应用丁苯酞药物，偶见转氨酶轻度升高、恶心、腹痛等胃肠道不良反应。