[发明专利]注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及一种β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂的复方制剂，尤其涉及一种注射用头孢硫脒和他唑巴坦钠的药物组合物。

背景技术

β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素，包括临床最常用的青霉素与头孢菌素，以及新发展的头霉素类、硫霉素类、单环β-内酰胺类等其他非典型β-内酰胺类抗生素。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。本类药化学结构，特别是侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。

头孢硫脒是第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对金黄色葡萄球菌、肠球菌、流感嗜血杆菌、绿色链球菌、溶血性链球菌、肺炎链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌有很强的抗菌作用；对脑膜炎球菌、卡他球菌、大肠杆菌、肺炎克雷白杆菌、奇异变形杆菌等也有一定的抗菌作用。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，目前临床应用的头孢硫脒制剂为无菌结晶性粉末，存在杂质较多、其稳定性较差、副作用相对较大、有效期短、安全性存在问题等缺点，从而严重影响其应用。

他唑巴坦属β-内酰胺酶抑制剂，自身的抗菌能力弱，但可以抑制多种β-内酰胺酶，它们的酶促中间产物可与β-内酰胺酶一起形成牢固的不可逆的失活酶复合体，增强β-内酰胺类抗生素抗菌活性，明显降低其MIC和MBC。

现有技术中已经公开了一些β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，但是由于不同的β-内酰胺类抗生素有特定的抗菌谱，不同的β-内酰胺酶抑制剂的抑酶谱和稳定性也有差异，从而导致包括β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的药物组合物，其抑菌活性的优化程度无法准确预期。而且，不同剂量配比对β-内酰胺类抗生素与β-内酰胺酶抑制剂的组合物的抑菌活性影响也很大，而且从现有技术给出的诸多教导中尚无固定规律可循。组合物中活性组分理化性质及稳定性的不同也对剂型的选择提出了更高的要求。

发明内容

本发明提供了一种具有协同抗菌作用的包括头孢硫脒和他唑巴坦钠的注射用药物组合物，对金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，粪肠球菌具有很好的抑制作用，大大降低了单方制剂的用量；该注射剂具有复溶性好、稳定性佳，载药量高、临床试验安全性好等特点，克服了现有技术中存在的不足之处。

本发明的技术方案为：一种注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物，其特征在于所述组合物中各组分的重量份数为：

头孢硫脒1-4重量份；他唑巴坦钠1-2重量份；PLGA2-6重量份；L-精氨酸0.2-0.5重量份；聚乙烯吡咯烷酮（PVP，下同）0.5-1重量份；甘露醇0.5-1重量份；甘氨酸0.5-1重量份；吐温1-2重量份。对于本发明优选的聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA，下同）而言，其分子量在优选在5000-10000之间，例如约5000、约6000、约7000、约8000、约9000和约10,000。其中乳酸和羟基乙酸的聚合比在约95∶5-5∶95之间，优选为约40∶60-75∶25，最优选为约50∶50。

作为优选的技术方案，头孢硫脒和他唑巴坦钠的重量比为1：1或2：1。

作为优选的技术方案，聚氰基丙烯酸烷基酯优选4-6份。

作为优选的技术方案，吐温优选吐温80或吐温20。

作为优选的技术方案，所述PVP选自PVPk10，PVPk17或PVPk30中的一种。

作为优选的技术方案，所述组合物中还可以加入抗氧化剂，pH值调节剂或EDTA钙中的一种或几种。

如上述任意技术方案，所述组合物为粉针剂。

在本发明的药物组合物中PLGA是纳米微球载体材料，甘露醇和甘氨酸作为赋形剂或冻干支持剂使用，并且可以增加复溶速度；PVP同时具有作为影响微球释放的修饰材料和调节微球表面活性的作用；吐温作为表面活性剂使用；L-精氨酸具有pH调节，增加溶解性和提高稳定性的作用。

本发明还提供一种注射用头孢硫脒他唑巴坦钠的药物组合物的制备方法，包括如下步骤：

（1）按配方比例称取各组分；

（2）将头孢硫脒、L-精氨酸和他唑巴坦钠依次加入注射用水中，搅拌溶解得到内水相W1;

（3）将PLGA、吐温溶于体积比为3：1的二氯甲烷/丙酮中，得油相；

（4）将PVP、甘露醇和甘氨酸加入注射用水中搅拌至完全溶解，得外水相W2；