[发明专利]透皮药物制剂

说明书

技术领域

本申请是申请日为2010年2月5日、申请号为201080011106.1、发明名称为“透皮药物制剂”的中国发明专利申请的分案申请。

本发明涉及含有分散在凝胶基质或乳膏基质中的活性成分的包被颗粒的半固体透皮药物制剂及其制备方法。更特别地，本发明涉及用于透皮应用的制剂，其中活性成分被挥发性有机硅（silicones）(硅氧烷)包被，并且使由此得到的悬浮液分散在凝胶或乳膏媒介物基质中。根据本发明的透皮制剂的物理、化学和微生物学稳定性是优异的，其制备可以通过简单的操作以及选择适当的用于包被活性成分的挥发性有机硅组分进行，已经能够生产用于表面（topical）、局部或全身应用的透皮制剂。

背景技术

由于优异的化学惰性、耐热性和耐冷性、与生物系统的相容性，以及由其化学结构决定的优异的机械性能，有机硅(也被称作硅氧烷（siloxane）、硅烷或聚硅氧烷)的应用领域特别广泛。有机硅可以含有具有高达700.000道尔顿分子量的线性聚硅氧烷链(例如硅油、弹性地蜡（caoutchoucs）)、环状或支链(例如有机硅树脂)或网状结构。硅氧烷通常以不同粘度的硅油用于制药工业。

硅油的沸点和粘度主要取决于其聚合程度。具有较低聚合度的有机硅衍生物是自由流动的挥发性液体。沸点和粘度随聚合度增加而增加。在某一临界聚合度之上或由于交联形成网状结构，有机硅呈现为半固体或固体弹性物质，例如硅氧烷弹性地蜡和硅氧烷橡胶。

聚硅氧烷主要通过部分烷基取代的卤素-甲硅烷（silane）或其混合物的水解而产生。例如，根据欧洲专利No.980885，三甲基氯甲硅烷和二甲基二氯甲硅烷的混合物在存在盐酸水溶液的情况下水解，从而得到有机硅聚合物的混合物，其通过蒸馏和分馏而精制。

在药物中引入有机硅由于生产这些具有医药用途所必须的质量的化合物的特别昂贵且复杂这一事实而延迟。例如，常常发现用于眼科的硅油含有单体或寡聚体，其使该油对预期目的的适用性降低，并发现对健康有潜在伤害。有机硅聚合物在用于含药或手术植入物、假体和医疗装置目的的医药中使用。

高挥发性有机硅属于硅油的组。术语“挥发性有机硅”是指那些用作药物助剂的硅油，其在不到六小时内从人类皮肤上蒸发并且此后不留任何残留物。此类挥发性有机硅可以以适合生产药物的质量生产。

使用不同聚合度的有机硅以配制化妆品和药物制剂以及营养制剂是现有技术已知的。硅油以及高分子量弹性地蜡通常用作媒介物、膜形成剂，而现有技术中硅油已经用作分散剂或稳定剂。

根据现有技术使用挥发性有机硅用于在化妆品或药物乳液或悬浮液中的连续液相中部分分散可混溶的液体或固体。欧洲专利No.639372中的制剂是化妆品或药物气溶胶，其中六甲基二硅氧烷用作分散剂以使活性成分、触变性（tixotropic）助剂和固体媒介物，例如滑石粉均匀化。

欧洲专利申请No.1472263已经公开了将某些挥发性有机硅用作化妆品制剂中的媒介物。

英国专利No.2064363公开了一种适合增加向皮肤上表皮层渗透的液体媒介物系统，含有水、挥发性有机硅和选自乙氧基化脂肪酸或乙氧基化去水山梨糖醇酯的乳化剂。国际专利申请WO2005053666公开了一种含有维生素D作为药物活性成分的相似的制剂，其中附加的非挥发性烃或酯用作媒介物的组分。

已公布的国际专利申请WO2006100489公开了一种乳液形式的液体制剂，其含有活性成分、渗透促进剂、渗透调节剂和挥发性媒介物。在渗透促进剂中提及了苄醇，在渗透调节剂中提及了挥发性有机硅。媒介物是短链醇的混合物。该制剂适合给予预期产生全身效应的药物活性成分。

液体药物制剂的缺点在于由于液体状态，应用周期和给药剂量都难以重复和复制。因此，此类制剂即使在给药周期短的情况下也仅推荐用于表面或局部应用(例如皮肤、粘膜、皮下肌肉系统以及应用部位附近)。

挥发性有机硅很少用于半固体药物制剂。欧洲专利No.410099公开了用于表面应用的无水的抗菌凝胶，其中活性成分是四环素抗生素并且媒介物由有机硅组分或选自八甲基环四硅氧烷、十甲基环五硅氧烷（decamethylcyclopentasiloxane）或六甲基二硅氧烷或其混合物的混合物、作为凝胶和膜-形成剂的选自丙烯酸酯、乙酸乙烯酯或聚乙烯均聚物的聚合物以及酯类软化剂组成。

欧洲专利No.980885公开了含有分散在含有挥发性有机硅分散剂、非挥发性石蜡、水和羟丙基甲基纤维素的凝胶中的化妆品成分的化妆品制剂。