[发明专利]用于预防或治疗冷损伤和血栓的药物组合物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及用于预防或治疗冷损伤的药物组合物，特别是包含M胆碱受体阻断药与α1受体阻断药的药物组合物，以及所述药物组合物用于制备预防或治疗冷损伤、冻伤、血栓、或保护血管内皮细胞的药物的用途。

背景技术

冷损伤是机体受寒冷刺激引起的损伤,临床上分为全身性冷损伤和局部性冷损伤。全身性冷损伤包括“低体温”(冻僵)，局部性冷损伤包括冻结性损伤和非冻结性损伤。冻结性损伤,简称冻伤;非冻结性损伤包括冻疮、战壕足、浸渍足等,其中冻伤和冻疮较为常见。冷强度的强弱与冷损伤的程度成正相关。人体受冷后，首先是裸露皮肤的温度下降，随着冷暴露时间延长，皮肤出现潮红、冷、胀、痛、麻等症状，此后皮肤感觉逐渐减弱甚至消失，严重时出现冻伤。长时间处在不同强度的冷环境下能引起机体不同程度微循环障碍和凝血系统异常等冷损伤现象的发生。只要环境温度低于35℃，长时间暴露即可引起低体温，当体心温度降至20℃以下可导致冻亡；人体最适宜的环境温度为27-29℃,因此人体所处的自然环境大多是相对寒冷的环境。当人体平均皮肤温度为22℃，则为人体寒冷耐受下限（参见汪海主编，职业性高原病药物治疗学，p180,p185-186，2010）。

冻伤是一种由冷暴露引起组织冻结、微循环障碍和凝血系统异常，继而发展为组织局部坏死的疾病。冻伤的发生是一个复杂的过程,关于冻伤的病理生理机制目前还不完全清楚,有关冻伤发生的病理生理机制研究进展发现,冻伤的发生伴随着血管内皮细胞的损伤、内皮细胞功能的改变、凝血系统的改变、血液流变学的改变和组织代谢功能的改变等（参见解放军预防医学杂志，冻伤发病机制的研究，15（5）：416-418，1995）。

研究证实，冻伤形成分两个阶段。第一阶段是组织冻结，造成组织细胞直接损伤，组织损伤的范围和深度主要取决于冷暴露的程度和持续时间。第二阶段主要发生于冻结组织复温融化后，组织血液恢复，继而出现渐进性微循环障碍、病理改变发展迅速，导致组织细胞缺血坏死，为间接损伤。目前临床上的治疗方案主要包括复温治疗、抗感染、改善受冻局部和全身血液循环、抗氧剂和全身支持疗法（参见汪海主编，职业性高原病药物治疗学，p172-180，2010）。

目前临床上没有专门用于预防和治疗冷损伤的药物，因此，研究具有预防或治疗冷损伤的药物具有重要的临床意义。

发明内容

本发明的发明人通过不懈地努力，令人惊奇地发现将M胆碱受体阻断剂和α₁受体阻断剂联用，可以有效地预防或治疗冷损伤，由此完成了本发明。

本发明第一方面涉及药物组合物，其包含预防或治疗有效量的M胆碱受体阻断剂，以及预防或治疗有效量的α₁受体阻断剂。

根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述的M胆碱受体阻断剂选自阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱或它们的药学上可接受的盐。

在本发明的实施方案中，所述M胆碱受体阻断剂为山莨菪碱或其药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐例如可以为氢盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐或磷酸盐等，优选氢溴酸盐。

根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述的α₁受体阻断剂选自妥拉唑林、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪或它们的药学上可接受的盐。

在本发明的实施方案中，所述α₁受体阻断剂为哌唑嗪或药学上可接受的盐。所述药学上可接受的盐例如可以为酒石酸盐、盐酸盐、硫酸盐、柠檬酸盐等，优选盐酸盐或酒石酸盐。

根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述的M胆碱受体阻断剂与α₁受体阻断剂的重量比为1：11～36：1，优选为2～10:1，更优选为3～8:1，再更优选为3～5:1。

本发明的第一方面任一项的药物组合物，其还包含药学上可接受的载体或赋形剂。

本发明的第二方面涉及药盒产品，其包括至少一个第一药物制剂单元和至少一个第二药物制剂单元，所述第一药物制备单元和第二药物制剂单元任选相互独立地存在于该药盒产品中；所述第一药物制剂单元包含预防或治疗有效量的M胆碱受体阻断剂和任选的药学可接受的载体或赋形剂，所述第二药物制剂单元包含预防或治疗有效量的α₁受体阻断剂和任选的药学可接受的载体或赋形剂。

根据本发明第二方面任一项的药盒产品，其中所述的M胆碱受体阻断剂选自阿托品、山莨菪碱、东莨菪碱或它们的药学上可接受的盐。