[发明专利]二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法

说明书

技术领域

本申请属于化学制药技术领域，特别涉及了二氟尼柳（2',4'-二氟-4-羟基-3-联苯羧酸）和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法。

背景技术

药物的溶解性是影响药物吸收和生物利用度的重要因素之一。有统计表明，在目前药物开发中，35 % - 40 %的新药存在溶解度低或渗透性差的现象，明显降低了药物的生物利用度，严重影响活性药物在人体中的有效吸收。因此，提高难溶性药物的溶解度和生物利用度是药剂学研究的重要方向之一。

目前，用于难溶性药物增溶的方法有很多，固态分散技术、环糊精包含技术、脂质体技术、微粉化技术等都是提高难溶性药物溶解度的有效方法，但这些方法也都存在一定的局限性。固态分散技术由于通常采用亲水性高分子聚合物作为固态载体，因此，在存储过程中有可能存在由固态载体吸水导致活性药物结晶度增大的现象。微粉化技术虽然很大程度上降低了药物的粒径，提高了药物的溶出速率，但同时也伴随着由粒径减小带来的后续制剂处理困难，粉末重新团聚等问题。

药物共晶技术是近些年在晶体工程学基础上发展起来的新制药技术。药物共晶是利用活性药物和共晶试剂之间通过氢键或其他非共价键作用形成的超分子化合物。共晶的形成可以有效地调节药物的理化性质，改善药物的化学稳定性和溶解性，成为药物增溶和提高生物利用度的又一新选择。较之上述的增溶方法具有以下优点：1、与传统的增溶方法中通过降低粒径、提高难溶药物在分散载体中的分散性相比，共晶药物是利用活性药物与共晶试剂之间的氢键或其他分子作用力而形成的，因此活性药物是以分子水平均匀分散在共晶药物中，增溶效果更明显；2、与制备的无定形分散药物相比，活性药物是以晶体状态存在于共晶药物中，因此药物的稳定性较之对应的无定形态有很大提高；3、在共晶药物的设计中，可以针对活性药物治疗的病症，选择具有治疗相应并发症的药物作为共晶试剂，制备出能够针对某一疾病及其并发症的具有多重药效的药物制剂。此外，新型药物共晶可获得知识产权保护，对于仿制药公司实现打破原创药公司对晶型的专利保护，提高竞争力提供了有效途径。

参考中国专利申请号201110162654.0和201210006599.0，张婷等分别以3,5-吡啶二羧酸和对氨基苯甲酸为共晶试剂，与伊潘立酮形成两种基于不同氢键作用类型的药物共晶。参考中国专利申请号201110048303.7，朱广山等利用阿德福韦结构中磷酸上的双键氧与2,6-吡啶二羧酸结构中羧酸的氢键作用制备了一种阿德福韦药物共晶。中国专利申请号200980121859.5公开了利伐沙班和丙二酸的共晶。美国专利申请号847,516公开了以紫檀芪为活性药物，分别以卡马西平、咖啡因、戊二酸等为共晶试剂制备的药物共晶。国际专利WO2011/158110，Holland，Joanne等制备了西洛他唑分别与2-羟基苯甲酸、2，4-二羟基苯甲酸的共晶。

综合上述及其他公开发表的专利文献，活性药物与共晶试剂之间通常以几种常见的氢键超分子作用力存在（如羧酸-酰胺、羧酸-吡啶、羟基-酰胺等）。目前，药物晶型研究在欧美制药界较为成熟且受重视，但在国内制药界还处于起步阶段。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的提供了二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体及其制备方法，该共晶体具有良好的溶解性。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

本申请实施例公开了二氟尼柳和吡啶甲酰胺类化合物的共晶体。

作为本发明的进一步改进，所述吡啶甲酰胺类化合物为烟酰胺。

优选的，所述二氟尼柳和烟酰胺以2:1摩尔比存在。

优选的，所述共晶体的熔点为195 ℃；所述共晶体的特征衍射角度包括：3.2°、13.2°、 14.1°、14.8°、16.4°、17.2°、20.9°、22.5°、26.0°（允许有±0.2°偏差）等；所述的共晶体，其¹³C 固体核磁共振谱在176.9、174.1、162.7、160.4、157.8、145.2、142.5、134.0、130.9、129.8、125.2、123.2、115.8、112.3、104.3 ppm（允许有±0.2 ppm偏差）处的有特征化学位移。

作为本发明的进一步改进，所述吡啶甲酰胺类化合物为异烟碱。

优选的，所述二氟尼柳和异烟碱以2:1摩尔比存在。