[发明专利]N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于化学合成技术领域，涉及一种合成N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的新方法。

背景技术

N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯是重要的医药中间体合成原料，主要用于抗肿瘤药物、抗菌药物的合成。近年来也用于制备二氢吡咯并[2,1 - 一]异喹啉FSH受体激动剂及肾素抑制剂的制备，还用于肾脏疾病和心血管疾病等药物的研发。N-Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的结构式如下：

目前制备N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C] 并吡咯的方法，是先以烯丙胺和3-溴丙炔反应制得丙烯基炔丙基胺，再和二碳酸二叔丁酯反应制得2-丙烯基-2-丙炔基氨基甲酸叔丁酯，最后在催化剂八羰基二钴作用下制得N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯。其具体技术线路如下：

该方法使用的原料和催化剂比较昂贵，成本较高；另外原料易聚合，副反应较多，收率低（小于20%），不能满足现有需要。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种合成N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的新方法。

本发明合成N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的方法，是以四氢吩胺为起始原料，经过还原，上保护基、氧化、关环四步反应完成，其具体合成工艺步骤如下：

（1）N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚的合成

将四氢吩胺溶于有机溶剂中，加入还原剂，于30~70℃反应5~15h；降温至0~5℃，搅拌下慢慢滴加1~5M的氢氧化钠水溶液，搅拌20~30min，过滤，滤液降至0~5℃，加二碳酸二叔丁酯，室温搅拌5~12h，减压蒸馏，得N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚；有机溶剂为乙二醇二甲醚、乙醚、四氢呋喃或二乙二醇二甲醚；

所述还原剂为红铝或四氢铝锂；四氢吩胺和还原剂的摩尔比为1:2~1:10；

所述四氢吩胺与二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1.0: 1.0~1.0:2.5；

所述四氢吩胺与氢氧化钠的摩尔比为1.0:4.35~1.0:8.35。

（2）N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸的合成

将N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚溶于水中，加入催化剂和氧化剂，室温搅拌反应2~24h；过滤，滤液用浓盐酸调pH=2~3，析出白色固体，过滤得N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸；

所述催化剂为四丁基溴化铵、四丁基氯化铵或四丁基硫酸氢铵；催化剂的用量是N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚摩尔量的1~10%；

所述氧化剂为高碘酸钠或高锰酸钾；氧化剂的用量为N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚摩尔量的2~5倍。 

（3）N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成

将N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸溶于醋酐中，加入无水醋酸钠，加热至110~125℃，反应0.5~1.5h，降至室温，用氢氧化钠水溶液调pH=8~9，用乙酸乙酯萃取，脱溶，重结晶，得N-BOC-六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯；

N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸与无水醋酸钠的摩尔比为1.0:0.5~1.0:3.0。

重结晶采用的溶剂为乙醚、石油醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、二氯甲烷中的至少一种。本发明N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯的合成线路如下：

本发明合成的产物经气相色谱、核磁谱图进行数据表征，表明合成的最终产品为N- Boc -六氢-5-氧代环戊[C]并吡咯，纯度为95~98%，收率为50~60%。

附图说明

图1为本发明合成产物的气相色谱；

图2为本发明合成的核磁谱图。 

具体实施方式

下面通过具体实施例对本发明的合成方法作进一步说明。

实施例1

（1）N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚的合成

将四氢吩胺45g溶于1500ml干燥四氢呋喃中，慢慢加入33.9g四氢铝锂，加完后于60℃反应10h，降温至0℃，慢慢滴加5M的氢氧化钠300mL，加完搅拌30min，过滤，滤液再降至0℃，滴加65g二碳酸二叔丁酯，室温搅拌12小时，减压蒸馏，得N-Boc-2,3,3a,4,7,7a-六氢异吲哚62g。收率94%。

（2）N-Boc-3,4-吡咯烷二乙酸的合成