[发明专利]3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺

说明书

技术领域

本发明涉及药用化合物的生产工艺技术研究领域，具体涉及3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺。

发明背景

3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸属于多酚丙烯酸衍生物。中国专利CN101648865A中实验证明3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸对大肠杆菌，金黄色葡萄菌都有很明显的抑制作用，除此之外，3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸及其衍生物还有抑制炎症的活性，具有免疫调节的活性。以3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸为活性成份制作成外用膏剂，可以用于治疗牛皮癣和湿疹等自身免疫性皮肤病；3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸是一个非激素类小分子天然化合物，可以通过人工合成制得，因此，它显示出有很好的市场前景。

CN101648865A中提供的3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺路线如下：

上述3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成反应条件如下：

a)溶剂：丙酮；试剂：硫酸二甲酯，碳酸钾；反应条件：加热回流24小时。

b)溶剂：硝基甲烷；试剂：三氯化铝，二溴丙烷；反应条件：60°C，24小时。

c)溶剂：无水乙醚；试剂：四氢铝锂；反应条件：0°C，2小时。

d)溶剂：二氯甲烷；试剂：吡啶铬酐盐酸盐；反应条件：常温，2小时。

e)溶剂：吡啶；试剂：丙二酸，哌啶；反应条件：70°C，7小时。

f)溶剂：二氯甲烷；试剂：三溴化硼；反应条件：0°C，24小时。

这一合成工艺路线，虽然可以最终得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸，但是总产率较低，部分反应步骤中试剂价格昂贵，合成反应操作繁琐，后处理麻烦，且存在较大的环境污染，不利于工业化生产，同时合成中因工艺条件导致产生的某些副产物杂质很难除去，难以达到原料药的质量标准。

发明内容

为解决目前3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺的上述缺陷，本发明提供一种3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺，对现有工艺进行了部分改进，以降低生产成本，提高产率，减小环境污染，使合成工艺能达到工业化生产的条件，同时降低副产物的产生，提高纯度，满足原料药的GMP标准生产。

本发明通过以下技术方案实现：

一种3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸的合成工艺，包括如下步骤：

a)使原料3,5-二羟基苯甲酸与硫酸二甲酯发生甲基化反应生成3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯；

b)在硫酸水溶液存在下，使3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇在0-100℃发生反应，经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸；

c)将3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲酸与还原剂二硼烷在醚类溶剂中在0-100℃进行还原反应，经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇；

d)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醇与二甲亚砜（DMSO）及乙酸酐在0-50℃发生Pfitzner-moffatt氧化反应（普菲茨纳－莫法特氧化反应），经后处理得到3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛；

e)使3,5-二甲氧基-4-异丙基苯甲醛与丙二酸经吡啶、哌啶催化加热，发生Knoevenagel（克脑文盖尔）缩合反应生成3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸；

f)使3-(3,5-二甲氧基-4-异丙基苯基)丙烯酸与三溴化硼反应得到3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸；

所述步骤b)中，硫酸水溶液为80%(v/v)硫酸水溶液，反应温度为40-80°C，反应时间为4-10小时。

所述步骤b)中,所述80%(v/v)硫酸水溶液的量为每千克3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯加入2.5～3升80%(v/v)硫酸水溶液；所述3,5-二甲氧基苯甲酸甲酯与异丙醇的摩尔比为1:1-2。