[发明专利]用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及有机化合物的合成。具体而言，本发明涉及药物中间体及其制备方法，例如用于合成孟鲁司特的中间体化合物及其制备方法。 

背景技术

孟鲁司特是由默克公司开发的一种高选择性的白三烯受体拮抗剂，其钠盐结构如下面的式(8)所示。该药物于1998年在国外上市，2002年在中国上市，它可以有效地用于治疗支气管哮喘、过敏等，且无明显的副作用。 

式(1)化合物是合成孟鲁司特(8)的重要中间体，其中X’为卤素。 

具体而言，目前孟鲁司特的合成普遍采用以下方法制备： 

在该方法中，关键中间体(14)的制备是使用通过手性还原后得到的手性中间体(13)与甲基氯化镁在无水三氯化铈存在下经格氏反应制得，其中三氯化铈的用量大，价格较高，并且从市售的六水三氯化铈制备无水三氯化铈的操作繁琐，因此，经该步反应后使生产成本明显增高. 

为了降低孟鲁司特的生产成本，应将格氏反应引入叔醇的步骤提前进行，因此需要制备反式-1-{3-[2-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]-苯基}-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)-苯基]-丙-1-酮(中间体1，即，其中X’为氯的式(1)化合物)，得到该中间体后再将酮基进行手性还原，可使制备孟鲁司特的总体生产成本明显降低。 

在现有的技术中，合成中间体(1)的方法主要有下列几种方法。 

例如，专利WO2010/148209公开了下列方法：将中间体(12)中的酮羰基先用乙二醇保护，再与甲基氯化镁反应得到叔醇中间体，然后脱保护制备中间体(1)。 

但是，该方法需要额外增加两步反应，并且脱保护的步骤收率较低。 

此外，专利WO2012/02027报道了以下合成方法： 

但是，中间体(10)的制备需要乙烯基格氏试剂，因此在工业化中存在潜在的危险。 

最近，专利CN101638381又报道了以下合成方法： 

但是，该方法的中间体多为油状物，且需经过多次柱层析分离纯化，因此难以应用于工业生产。 

因此，目前需要开发一种新的制备式(1)化合物的方法，其能够克服现有方法存在的问题，具有合成步骤简单、成本低廉的优点。 

发明内容

在本发明中，下列术语具有以下所述的含义： 

单独或与其他基团组合的术语“烷基”表示由碳和氢原子组成的直链或支链的单价饱和烃基团。“C_1-4烷基”表示具有1至4个碳原子的支链或直链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基。 

术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘，优选氯、溴或碘。 

术语“卤代烷”是指被上述定义的卤素取代的C_1-4烷烃，例如碘甲烷。 

本发明提供了制备式(1)化合物的方法，该式(1)化合物在化学工业上是有用的，例如，式(1)化合物(其中X’为Cl)通过手性还原后可以得到用于制备孟鲁司特的手性母核化合物(14)。 

具体而言，本发明提供了式(1)化合物的合成方法， 

该方法包括以下步骤： 

(a)将化合物(2)还原得到化合物(3)； 

(b)将化合物(3)与烷基化试剂经酯化反应得到化合物(4)； 

(c)将化合物(4)与甲基格氏试剂反应得到化合物(5)； 

(d)将化合物(5)氧化得到酮醇中间体(6)； 

(e)将酮醇中间体(6)与化合物(7)在催化剂的存在下偶联，得到化合物(1)； 

其中X和X’各自独立地为卤素，R为C_1-4烷基。