[发明专利]基于单电荷检测的电子生物传感器

说明书

技术领域

本发明涉及能够进行单电荷检测（single charge detection）的电子传感器。确切地说，本发明涉及基于离子栅控双极放大器的电子生物传感器。

背景技术

检测点（point-of-care，简称“POC”）医疗诊断呈现出巨大的市场机遇和重大的社会经济影响。具体来说，特别是在个性化医疗的背景下，可以使用特定的DNA和蛋白质标记物对癌症、心血管病、感染或过敏症等进行早期诊断。出于各种原因，对这些标记物的测试通常既麻烦又昂贵并且需要高度专业的实验室。目前，用于对特定生物分子进行识别和检测的方法在便捷性、针对性、灵敏度、并行处理以及降低成本等方面还存在严重的障碍。同时，当前最先进的检测系统还需要进行极大量的样品准备工作。

用于POC的理想诊断系统应该针对性强、快速、准确、可靠、低成本且易于使用。同时，为了实现最大程度的灵活性，该系统必须是重量轻且节能的。然而，为了实现该目标，需小心地平衡样品制备、目标识别和检测器灵敏度之间的关系。

然而，从电子设备的观点看，单靠增加灵敏度是不够的。为了能够在POC环境中有效使用，高灵敏度需与大的信噪比输出相匹配。

当前，市售的关于生物分子的高通量传感器通常是基于光学检测技术，典型的是通过荧光进行检测，但是通过互补金属氧化物半导体（CMOS）芯片的基于电荷检测的并行DNA测序仪器最近已经被Ion Torrent/Life Technologies[1]商业化。Ion Torrent公司的芯片采用离子敏感场效应晶体管（ISFET）。离子敏感场效应晶体管（ISFET）于约40年前首次问世[2]，且最近发展到了纳米尺度量级[3]，它代表了一类非常有竞争力的无标签生物传感器。然而，在样品准备与检测器灵敏度之间取得更好的平衡仍然有许多值得改进的地方。

近来，在改善分子灵敏度的各种尝试方面，通常是基于将碳纳米管器件或纳米线晶体管用作传感元件来进行的。推动其发展的动力是这些结构具有的极高的表体比有益于分子检测[3-5]。然而，其灵敏度的改善仍然不足，因为它依旧受限于金属氧化物半导体场效应晶体管（MOSFET）结构的本身缺点。此外，像碳纳米管和纳米线这样小的表面也严重地限制了低浓度分子[6]的捕获几率。

据我们所知，到目前为止，在获得比ISFET更灵敏的放大检测器件研究方面的唯一尝试是Yuan等人近来所做的工作[7a]，并且该工作已经由Kang等人[7b]以专利申请的形式提交。他们研究了与传统的MOSFET（ISFET）并联的栅控横向双极结型晶体管（BJT），从而使该组合结构能够在带有主动放大（active amplification）的混合模式下操作。这两个器件的并行连接结构的缺点是栅控横向BJT固有的低增益。在栅偏压低于双极器件的导通电压时，该组合结构的亚阈特性类似于MOSFET（ISFET）的亚阈特性。通过该混合结构而获得的跨导增强只发生在MOSFET的阈值电压以上的偏置电压中。因此，在此特定应用中，该结构的放大效果将非常低。而且，还需要额外的端口对来用于在所需组合结构中的各个器件进行的外部连接。该额外的布线会引入有害的信号噪声。

在分子级别情况下，可用于分子检测的亲和试剂（affinity reagent）的分辨能力通常只有几个数量级，这样就不能通过简单的键合/非键合反应来对大多数相关生物对象进行分析，因为在实际的生物样品中这样的对象是比较罕见的应了解，可用于分子检测的亲和试剂（affinity reagent）的分辨能力只有几个数量级，这样就不能通过简单的结合反应/非结合反应来对大多数相关目标进行分析，因为在实际的生物样品中这些目标变得更为罕见（例如见2012年的分析化学84:1824页（Analytical Chemistry,84:1824,2012）中兰德格仁U（Landegren U）、维尼里德汉莫德M（Hammond M）、侬RY（Nong RY）、吴D（Wu D）、伊利拉丝E卡玛里-马哈丹M（Kamali-Moghaddam M）的敏感型血浆蛋白分析的机会（Opportunities for sensitive plasma protein analysis））。因此，在进行分子检测时，通常都依赖高度针对性的检测反应，为了能够以高的信噪比触发检测反应，该高度针对性的检测反应通常都需要依靠使用多种亲和试剂同步进行目标识别，从而以高的信噪比触发检测反应。