[发明专利]一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体讲，涉及一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法。

背景技术

头孢呋辛赖氨酸，分子式：C₁₆H₁₆N₄O₈S·C₆H₁₄N₂O₂；化学名：L-2，6-二氨基己酸(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸盐化学结构式如式（I）所示：

头孢呋辛赖氨酸为头孢呋辛酸与赖氨酸结合形成的盐，在水中离子化生成头孢呋辛。头孢呋辛是一种杀菌性的头孢菌素类抗菌素，可抵抗大多数的β-内酰胺酶，并对多种革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有效。头孢呋辛钠为一种半合成第二代头孢菌素，具有较好的广谱抗菌作用，其作用机理是通过与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白（PBPs）结合，抑制细胞分裂和生长，最后使细菌溶解和死亡。临床应用于敏感的革兰阴性菌所致的呼吸道、泌尿系、皮肤和软组织、骨和关节、女生殖器等部位的感染等。

专利ZL2006100545935公开了一种头孢呋辛钠的合成方法。该方法是将7-氨基头孢烷酸（7-ACA）用碱液选择性水解得到3-脱乙酰基7氨基-头孢烷酸（7-DACA），与[顺式]-2-[2-呋喃基]-2-[甲氧亚氨基]乙酰氯缩合得到3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（DCCF），用氯磺酰异氰酸酯（CSI）改造3-去氨甲酰基头孢呋辛酸（DCCF）3位的羟甲基得到头孢呋辛酸，反应完后直接用异辛酸钠处理得到头孢呋辛钠粗品，头孢呋辛钠粗品通过溶析结晶法精制得到头孢呋辛钠成品。该方法对工艺条件控制不够严格，药物的纯度和活性较低。

专利ZL200910017764.0公开了一种头孢呋辛钠化合物的合成方法，即采用三光气和三苯基氧磷作为催化剂，使用7-氨基头孢烷酸和(Z)-甲氧亚胺基呋喃乙酸铵盐反应，依次加入氯磺酸异氰酸酯和异辛酸钠反应得到目标产物。通过该发明的方法制备的头孢呋辛钠的纯度仍较低。

专利申请201010101490.6公开了一种头孢呋辛酸的制备方法，具体为：以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）为原料，与呋喃乙酰氯在7位进行N-酰化反应，然后在低温下，用氢氧化钠水溶液将3位乙酰基水解后结晶、过滤、干燥得到中间体3-去甲酰氨基头孢呋辛（DCC），定量加入到四氢呋喃溶剂中,滴加氯磺酰异氰酸酯进行亲核加成反应生成氯磺酰化头孢呋辛酸，再加入纯化水水解制得头孢呋辛酸反应液。加入碳酸氢钠成盐后，用二氯甲烷、乙酸乙酯和四氢呋喃三元复合萃取剂，除去反应液中的副反应产物内酯及其他不皂化物杂质，分层后，水相加盐酸酸化，再加三元复合萃取剂萃取分出头孢呋辛酸，除去水溶性杂质，有机相经过蒸馏后结晶、过滤、干燥制得头孢呋辛酸，但其纯度仍达不到99%。

由于头孢呋辛赖氨酸的水溶性等均好于头孢呋辛钠，为目前的一个研究热点，本发明针对现有技术中的各种问题，提出了一种全新的头孢呋辛赖氨酸的合成方法。

发明内容

本发明的发明目的在于提出了一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法。

为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：

本发明涉及一种头孢呋辛赖氨酸的合成方法，所述合成方法包括以下步骤：

（1）制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠：

（2）制备3-去氨甲酰基-头孢呋辛酸：

（3）制备头孢呋辛酸：

（4）制备头孢呋辛钠：

（5）制备头孢呋辛赖氨酸：

本发明的第一优选技术方案为：在步骤（1）中，采用7-氨基头孢烷酸与SMIFA酰氯缩合反应制备3-去氨甲酰基-乙酰基-头孢呋辛钠，具体步骤包括：

a.制备7-氨基头孢烷酸溶液：控制溶液体系的温度为0～5℃，在水中加入7-氨基头孢烷酸，再加入15%NaOH溶液调节pH值8.5～9.5，搅拌至7-氨基头孢烷酸完全溶解；

b.制备SMIFA酰氯；