[发明专利]一种抗肿瘤的增效药物

说明书

技术领域

本发明涉及抗肿瘤药物，具体涉及一种抗肿瘤的增效药物，尤其涉及一种由自噬抑制剂和重组人精氨酸酶组成的药物复合物。

背景技术

现有技术公开了目前用于肿瘤治疗的化疗药物大多会产生耐药性及对患者有较强的副作用。研究报道，近几十年发展起来的生物大分子药物具有高靶向性、高效、低毒副作用等优点，其中的重组人精氨酸酶的抗肿瘤作用得到了广泛的论证，但其体内亲和力较低，起效剂量较大，尚存在一些潜在的毒副作用。

    精氨酸酶是哺乳动物肝脏中参与尿素循环的一种关键酶，在尿素循环中将精氨酸转化为鸟氨酸和尿素，研究显示，精氨酸是维持部分肿瘤细胞生长的必需氨基酸，肿瘤细胞内精氨酸水平低于一定值后，会导致细胞死亡。有研究在体外试验中显示，精氨酸酶能显著杀伤肝癌细胞、黑色素瘤细胞、胰腺癌细胞以及白血病细胞等[①Lam TL, Wong GK, Chong HC, Cheng PN, Choi SC, Chow TL, et al. Recombinant human arginase inhibits proliferation of human hepatocellular carcinoma by inducing cell cycle arrest. Cancer letters. 2009;277:91-100.②Hernandez CP, Morrow K, Lopez-Barcons LA, Zabaleta J, Sierra R, Velasco C, et al. Pegylated arginase I: a potential therapeutic approach in T-ALL. Blood. 2010;115:5214-21.③Hsueh EC, Knebel SM, Lo WH, Leung YC, Cheng PN, Hsueh CT. Deprivation of arginine by recombinant human arginase in prostate cancer cells. Journal of hematology & oncology. 2012;5:17.] 精氨酸酶治疗肝癌的一期临床结果显示了其良好的成药性能[Yau T, Cheng PN, Chan P, Chan W, Chen L, Yuen J, et al. A phase 1 dose-escalating study of pegylated recombinant human arginase 1 (Peg-rhArg1) in patients with advanced hepatocellular carcinoma. Investigational new drugs. 2012.] 尽管在体外显示出良好的效果，精氨酸酶在体内低亲和力和较短的半衰期等因素影响了药物的抗肿瘤疗效。因此，进一步提高精氨酸酶的抗肿瘤活性将有助于其抗肿瘤应用。

    恶性淋巴瘤主要可以分为何杰金淋巴瘤（HL）和非何杰金淋巴瘤（NHL），其中非何杰金淋巴瘤占绝大多数。据世界卫生组织国际癌症研究组织( International Agency for Research on Cancer) 的数据显示,全世界NHL 的发病率均有所上升, 而且发达国家的发病率明显高于非洲和亚洲地区。恶性淋巴瘤的病因复杂，目前尚未完全研究清楚，远期存活率较低。目前最常用的治疗方法是R-CHOP方案联合美罗华单克隆抗体，然而化疗药物会给病人带来诸多严重的毒副作用以及后遗症，且大量临床研究表明病人产生美罗华耐药性严重以及较高的疾病复发率。因此，开发新型高效低毒的治疗策略十分紧迫。精氨酸在人体的正常生理功能中具有重要作用，是一种半必须氨基酸，正常体细胞能够通过尿素循环将其他氨基酸转化为精氨酸，从而抵消外源性精氨酸缺乏；然而，对于部分精氨酸依赖的肿瘤细胞，由于缺乏尿素循环过程中的关键酶，在外源性精氨酸剥夺时，无法自身合成精氨酸，最终导致细胞死亡。精氨酸酶能够在体内外降解精氨酸，导致精氨酸依赖的肿瘤细胞死亡，而对正常细胞无影响。因此，精氨酸酶的应用前景引起有关研究者的关注。