[发明专利]一种福多司坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学领域，特别是一种福多司坦的合成方法,属于药物合成技术领域。

背景技术

福多司坦是一种具有新的作用机理的祛痰剂，2001年1O月在日本获准由三菱制药株式会社和SSP制药株式会社生产上市。福多司坦具有药效强，副作用小，适应证广，市场潜力大等优点，预计该药将是乙酰半胱氨酸、羧甲基半胱氨酸等同类药的更新换代产品。

合成福多司坦主要有两种方法，一种采用L-半胱氨酸与卤代丙醇反应，另外一种采用L-半胱氨酸与丙烯醇反应。

在美国专利US5047428中，采用L-半胱氨酸与溴代丙醇在氢氧化钠的乙醇水溶液中进行反应，得到福多司坦，然后再用盐酸酸化，除去无机盐后，再用氨水洗脱，收率85%。其反应如下：

 

此工艺存在的问题是无机盐不易除尽，残渣高(≥0.05%)，且溴代丙醇比较贵，成本较高。

在中国专利CN101851185A中，依然采用类似的方法，只是将溴代丙醇改为氯代丙醇，原料成本有所下降，不过无机盐还是不易除尽，残渣依然高(≥0.05%)。

文献《祛痰药福多司坦的合成研究》中，采用L-半胱氨酸与丙烯醇反应，用紫外光引发制备福多司坦。反应式如下：

 

此方法虽然解决了残渣问题，但反应不完全，收率低(≤80%)。

在中国专利ZL200510059733.3采用L-半胱氨酸与丙烯醇在热引发下制备福多司坦，此工艺虽然比较简单，但存在的问题是杂质多，产品纯度低(≤95%)，收率低(≤85%)。

文献《福多司坦合成工艺研究》中L-半胱氨酸与丙烯醇反应，采用过硫酸钾与亚硫酸钠作为自由基引发体系来制备福多司坦，同样存在残渣高(≥0.05%)的问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种工艺简单、反应条件温和、收率高、低残渣的福多司坦的绿色制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供福多司坦的制备方法，包括以下特点： 

1、采用氧化还原体系来催化自由基反应，以L-半胱氨酸为起始原料，将其与重量比为11倍的纯化水混合，在25℃温度下搅拌溶解，加入丙烯醇，再加入过渡金属或过渡金属盐类，加毕，在0-50℃的温度下缓慢滴加水溶性过氧化物，滴加毕，在0-50℃的温度下保温0-2小时，保温毕，升温至70℃，过滤，滤液升温，在真空度0.08Mpa以上减压回收溶剂，待有固体析出后，停止回收，升温至全溶，然后边冷却，边缓慢滴加重量比10-30倍的无水乙醇，当冷却至0-30℃，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，再加0.5-3倍重量比的纯化水重结晶，升温至回流，保温30分钟，然后边冷却，边缓慢滴加5-15倍重量比90％酒精，当冷却至0-30℃后，再搅拌1小时，甩滤，滤饼烘干，即得福多司坦成品。

                                   

2、所述的过渡金属为铁、铝、锌、铜、锰、镍、钛、铑等，优选单质铁；所用的过渡金属盐为氯化亚铁、溴化亚铁、硫酸亚铁、氯化亚铜等，优选为氯化亚铁。

3、所述的水溶性过氧化物为过氧化氢、氢过氧化物（H-O-O-R，R代表4个碳以下的烷基），如叔丁基过氧化氢。优选为过氧化氢。

4、所述的丙烯醇与L-半胱氨酸摩尔比为1.04:1-3:1，过氧化物有效成分与L-半胱氨酸质量比为0.001:1-0.1:1，过渡金属与L-半胱氨酸重量比为0.001:1-0.2:1，过渡金属盐与L-半胱氨酸重量比为0.00001:1-0.1:1。

本方法条件温和，产品收率高（≥90%），含量高（≥99%），低无机盐残渣（≤0.01%），是一条很有竞争力的合成路线。

具体实施方式