[发明专利]含硒多奈哌齐类似物

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，主要涉及到含硒多奈哌齐类似物的设计合成，及其在治疗、改善和/或预防抗阿尔茨海默症中的应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)又名老年痴呆症，以渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变以及语言障碍等神经精神症状为特征。常起病于老年或老年前期、多缓慢发病，逐渐进展，以神经退行性障碍为主要表现。随着人类寿命的不断延长，人口出现老龄化，阿尔茨海默病已成为继心脑血管疾病、恶性肿瘤、脑卒中之后的第四大老年人疾病杀手，不仅严重威胁老年人的身体健康，也给患者家属和社会带来沉重的经济负担。

阿尔茨海默病的发病机理非常复杂，是多因素相互作用的结果，科学界提出了很多导致阿尔茨海默病发病的机制，如胆碱能降低、淀粉样蛋白毒性、氧化应激及自由基损伤、tau蛋白磷酸化、遗传、炎症等学说。目前美国联邦药品管理局(FDA)批准用于临床的AD治疗药物，主要为乙酰胆碱酯酶抑制剂(他克林、多奈哌齐、加兰他敏和卡巴拉汀)，对该疾病有着改善症状和延缓病情的作用。其中，多奈哌齐(临床上用其盐酸盐)是一种长效阿尔茨海默病(AD)治疗药物，其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)引起的乙酰胆酰水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。它能明显抑制脑组织中的ChE，但对心脏(心肌)或小肠(平滑肌)无作用，对中枢神经毒性比他克林小。

硒是多种生物学上具有抗氧化特性酶的结构成分。大量研究说明硒化合物具有较强的生物活性，如抗氧化特性，是人和动物所必须的微量元素之一。依布硒啉是一种有机硒化合物，可通过模拟过氧化物酶的功能而显示出抗氧化活性，可作为哺乳动物硫氧还蛋白还原酶的底物，增强硫氧还原蛋白系统抗氧化能力。依布硒啉显示出神经保护作用在临床前期实验和临床研究中。

鉴于老年痴呆的发病机理复杂，病因机制还未完全阐明，因此，设计合成药物分子同时作用于疾病网络中的多个靶点，产生协同效应，达到最佳的治疗效果的多靶点药物分子，是当今药物研究的重要趋势之一。本发明以多奈哌齐为先导化合物，结合依布硒林(Ebselen)的抗氧化等功能团，设计合成了一系列新型的含硒多奈哌齐类似物，期望达到既具有多奈哌齐优良的抑制乙酰胆碱酯酶活性，又具有依布硒林的抗氧化活性，可作为硫氧还蛋白还原酶底物及神经保护作用的特点。

发明内容

本发明的目的之一是提供一类具有乙酰胆碱酯酶抑制活性，抗氧化活性作用的新型含硒多奈哌齐类似物，可用于治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病。

本发明的目的之一是是提供所述的含硒多奈哌齐类似物在制备治疗、改善和/或预防阿尔茨海默病药物中的应用。

本发明的目的之一是提供游离形式或盐形式的下式的化合物：

式I中的R₁、R₂、R₃、R₄彼此独立的为H、OH、NO₂、CN、C₁-C₄的烷基、被一个或多个卤原子或一个或多个羟基或C₁-C₄的烷氧基取代的C₁-C₄的烷基、C₁-C₄的烷氧基、卤素；