[发明专利]含噻二唑环并嘧啶酮类化合物治疗和预防骨质疏松症的用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及6-[吲哚-3-亚甲基]-1，3，4含噻二唑环[3，2-a]嘧啶类化合物在治疗骨质疏松症中的应用。 

背景技术

骨质疏松症是一种常见的老年性疾病，是以骨强度受损，骨折危险性增加为主要表现的骨骼疾病，在常见病多发病中居第七位，现全球患者人数超过两亿人。其治疗药物主要包括骨吸收抑制剂，骨形成促进剂和骨矿化药物三类。骨吸收抑制剂主要有雌激素、降钙素、双膦酸盐、选择性雌激素受体调节剂等，通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性来抑制骨吸收和减缓骨钙丢失。骨形成促进剂能刺激成骨细胞活性，使新生骨组织及时矿化成骨，减低骨脆性，增加骨密度及骨量。骨矿化药物主要有钙制剂和维生素类是防止骨质疏松的基础药物。骨形成促进剂可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，小剂量可以促进骨骼重建，使新的骨组织沉积在骨膜，表皮内层和小梁的表面，增加骨强度，改善骨的微观结构，减少骨折，而倍受人们关注。临床研究证明，使用骨形成促进剂可以使骨钙不断地释出以维持血钙水平，旧骨也得以不断地被新骨替换。更为重要的是，骨形成促进剂对各类骨质疏松症均有较好的疗效，并可与大多数抗骨吸收的药物联用，且呈现协同作用。因此，骨形成促进剂目前已成为治疗骨质疏松症的首选药物。 

目前临床上使用的骨形成促进剂分为以下几类：维生素D及其活性代谢物类、氟化物类、他丁类药物、锶盐、甲状旁腺激素(parathyroid，PTH)。甲状旁腺素具有加强骨细胞溶解骨钙和破骨细胞吸收骨基质的作用，同时还具有促进成骨细胞形成及矿化骨的作用。 

甲状旁腺素是由甲状旁腺分泌的一种由84个氨基酸形成的多肽激素，在维持钙稳态方面起着重要作用。PTH与G蛋白偶联的甲状旁腺素I型受体(PTH1R)上的一个目标细胞表面相结合，从而激活腺苷酸环化酶和磷脂酶，并增加cAMP和钙的细胞内水平。作为PTH1R受体激动剂，PTH(1-34)(即PTH从N端起的第1位到第34位氨基酸残基所组成的多肽)，PTH的活性片段，早在2004年就经FDA批准用于治疗骨质疏松症，其上市药品名为特立帕肽(teriparatide)。尽管特立帕肽具有确切的疗效，但由于以下几个问题，其应用受到了一定的限制。首先，特立帕肽为34肽的注射剂，临床上患者需要每天注射且持续注射几个月，频繁给药给患者带来极大的不便和痛苦。尤为严重的是，骨质疏松症是老年人的常见病，每天的注射是老年人难以长期接受的。其次，治疗费用极其昂贵，与其它治疗手段相比，阿仑膦酸盐治疗的费用为11600美元/QALY，而特立帕肽单药治疗的费用为172300美元/QALY。因此，以活性肽PTH(1-34) 为先导化合物研制开发易于生产、给药及价格低廉的小分子拟肽骨形成促进剂药物，不仅具有重要的科学意义，而且还具有良好的应用前景。 

发明内容

本专利基于一系列PTH的十一肽片段构建药效团，然后通过药效团筛选出具有PTH受体激动活性的化合物2。该化合物是首个发现具有激动PTH1R受体的小分子化合物，可以用于治疗骨质疏松症。 

本发明的方法可用于治疗骨质疏松症。 

本专利涉及具有以下结构通式(1)6-[吲哚-3-亚甲基]-1，3，4含噻二唑环[3，2-a]嘧啶类化合物，以及相应化合物在药学上可接受的盐类。 

R₁、R₂和R₃结构表示为C1～C10的链状或环状烷烃基、烯烃基、炔烃基，或者是苯基、烷烃或卤素取代的苯基、其中m＝1-8； 

R₄、R₅结构表示为OR₆、COR₆、OCOR₆、COOR₆、CONR₆R₇，其中R₆、R₇结构表示为C1～C10的链状或环状烃基、烯烃基、炔烃基，或者为卤素、苯基、烷烃或卤素取代的苯基、其中m＝1-8； 

R₄和R₅还可以闭合成含碳、氮、氧、硫的五元或六元杂环。