[发明专利]免疫调节蛋白

说明书

发明领域

本发明涉及具有免疫调节功能的工程化蛋白，及其用于治疗自身免疫性疾病或炎性疾病的医疗用途。特别地，所述工程化蛋白可用作静脉内免疫球蛋白(IVIG)的替代物。

发明背景

自身免疫性疾病和炎性疾病是高发病率和死亡率的原因。在2003年，自身免疫性疾病是75岁以下的全部年龄组中第6位最常见死亡的根本原因。一种重要的治疗方式为静脉内免疫球蛋白(IVIG)或IgG。最初，开发了来自人血浆的免疫球蛋白产品以治疗免疫缺陷。然而，目前使用了70％处方IVIG用于治疗自身免疫状况或炎性状况。全世界消耗的IVIG从1980年的每年300kg增加到2010年的每年100公吨。根据漫长和昂贵的制造工艺，从约3,000匿名捐赠者汇集的血浆中衍生得到IVIG。对于捐赠者和捐赠血浆的病毒的广泛筛选的需求产生了高成本。考虑到增加的需求，以及IVIG生产的严格调控，可能发生IVIG的短缺。IVIG制品可受制于不充分无菌度、杂质的存在和批次间的变化。它们在其免疫球蛋白A含量方面可极大地变化，并且IgA可在IgA缺陷的接受者中引起变态反应或过敏反应。使它们不适合某些患者。不得不向患者给予非常大剂量的IVIG，典型地2克每公斤体重，且这可在一些患者中引起不良反应。鉴于这些限制，需要用于IVIG的界定的替代物。

尽管IVIG作用的机制还不清楚，源自IVIG的Fc片段可治愈罹患特发性血栓性紫癜(ITP)的儿童(Debre M等，1993)。尽管所涉及的确切受体被激烈争论(Samuelsson A等,2001；Bazin R等,2006；Crow.A.R等,2003；Leontyev D等,2012；Siragam.V等,2006)且可因为疾病(对该疾病使用了IVIG)而变化(Araujo L.M等,2011；Anthony R.M.等,2011)，认为IgG的Fc部分与在单核细胞和巨噬细胞上发现的抑制性和活化型FcγR两者之间的相互作用是重要的。已证明抑制性Fc受体FcγRIIb对于IVIG在ITP小鼠模型中的保护性作用是必需的(Samuelsson等,2001)。还已经证明在多种疾病中活化型Fc受体FcγRIIIa的作用(Mekhaiel等,2011b综述)。尽管近期工作已证明在小鼠模型中FcRn不参与改善ITP(Crow等,2011)，还已经假设FcRn负责维持Fc在血浆中的长半衰期(Roopenian和Akilesh,2007)。Fc部分不仅与Fc受体相互作用，而且与某些凝集素相互作用。已知IVIG通过Fc-聚糖的末端唾液酸与B淋巴细胞上的CD22凝集素结合(Siglec-2)(Seite J.F等，2010)，且最近研究证明，由于唾液酸化Fc与DC上的人凝集素受体DC-SIGN相互作用，唾液酸化Fc是小鼠关节炎模型中IVIG抗炎作用的原因(Anthony R.M等，2011)。

IVIG还可通过在其中注射的IVIG首先在患者中形成一类免疫复合物的多步模型起作用(Clynes等,2005；Siragam等,2005,2006；Machino等,2012)。形成了这些免疫复合物之后，它们与这些受体相互作用以介导有助于减少自身免疫性疾病或炎性状态严重性的抗炎性作用(Siragam等,2006)。通过抗独特型相互作用(Machino等,2010；Machino等,2012；Roux和Tankersley,1990；Teeling等,2001)或通过Fc的共价相互作用(Yoo等,2003)在IVIG中形成了Fc的多聚体。假定IgG多聚体显示了与以上受体结合的更高的总亲和力(avidity)并通过交联所述受体的性质诱导了不能被Fc单体所诱导的保护性信号。这通过免疫复合物(IC)在小鼠中逆转ITP(Bazin等,2006)并通过观察IC通过FcγRIIb增强不成熟树突细胞的致耐受性来促进狼疮的减轻(Zhang等,2011)所支持。可市购获得的IVIG中多聚体IgG和/或唾液酸化IgG的比例极其低(分别<1％和5％)，其可以是需要施用很大量的原因(Nimmerjahn和Ravetch,2007)。