[发明专利]用于诱导细胞自噬的方法及组成物

说明书

技术领域

本发明关于在患有细胞自噬(autophagy)缺陷的个体诱导细胞自噬的方法，特别是一种通过对个体投予灵芝萃取物而用于在患有细胞自噬缺陷的个体中诱导细胞自噬的方法。

背景技术

细胞自噬(autophagy)或称“自体消化过程(selfdigestionprocess)”，为一种重要的生理过程，其靶向细胞质中的成分，诸如要于溶酶体中降解的蛋白质、蛋白质聚集体(aggregates)和胞器。细胞自噬过程对于维持神经恒定性也是必要的，且其功能失调(dysfunction)与多种疾病有直接关联。

当细胞处在饥饿状态时，细胞自噬的目的在于回收细胞内营养物质來維持细胞代谢，而当细胞处于压力时，细胞自噬也能将累积的损坏胞器和蛋白质清除。

细胞自噬的缺陷是多种疾病的主要成因，这些疾病可以是，但不限于：神经退行性疾病、肝脏疾病和癌症。许多人类神经退行性疾病与异常突变和/或泛素蛋白(polyubiquitinatedprotein)的累积以及过度的神经细胞死亡有关。

神经生长因子(Nervegrowthfactor，NGF)于1951年被分离出来，且其为是第一个被分离出来的神经滋养因子。在发育过程及成熟动物个体中，NGF是由星状细胞(astrocytes)分泌，且对于神经突触可塑性以及建立有功能的神经回路亦扮演重要的角色。内生性的NGF对于前脑负责学习记忆的胆碱神经元的存活及功能的重要性亦被证实，此种神经滋养因子的部分去除与可量测的学习和记忆缺陷相关。

在许多动物模式中，NGF已显示具有潜在的神经保护效果。此外，在大鼠中，NGF能保护对抗諸如3-NP和MPTP的线粒体毒素所引起的神经元死亡。因此，在神经退行性疾病的治疗的药理应用中，NGF被认为扮演关键的角色。然而，NGF的获取受到血脑障壁(blood-brainbarrier)的限制，且当经由周边投药时又易被代谢掉；因此，使用时它只能被直接注入至脑部。当NGF经由脑室注射时，其与许多的副作用相关联，因而使该传递途径不实用。因此，对于神经退行性疾病，调控内生性NGF表达可能是一种崭新的治療策略。

神经退行泛指神经元的功能或结构渐进式的丧失。许多神经退行性疾病，包括帕金森氏症(Parkinson’sdisease,PD)、阿兹海默症(Alzheimer’sdisease,AD)、亨丁顿氏舞蹈症(Huntington’sdisease,HD)和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)都是因神经退行的过程所造成。最近，许多神经退行性疾病的类似疾病被发现，这些疾病彼此之间都有些关联。举例来说，有些神经退行性疾病与错误折叠的蛋白质的不正常堆积有关，其亦被称为非典型的蛋白质集结(atypicalproteinassemblies)。

亨丁顿氏舞蹈症(HD)是一种常染色体显性的神经退行性疾病，其由亨丁顿(huntingtin，Htt)基因的外显子1(exon1)上CAG三核苷酸重复序列的异常扩张所导致。HD的主要特征是HD实验动物及病患脑中受影响的纹状体神经元的突变亨丁顿蛋白Htt(mHtt)聚集体的形成。Htt基因的多谷氨酰胺(polyglutamine,polyQ)延伸大于37个谷氨酰胺的扩张或编码该polyQ延伸的短N-端片段就足以造成小鼠或该疾病的细胞模型中的聚集体形成。

灵芝(Ganodermalucidum)是亚洲地区使用广泛且歷史悠久的药用植物(真菌)之一。已有许多研究探讨灵芝在疾病治療上的应用。灵芝的最重要药理活性小分子成分是三萜类(triterpenoids)，其被报导具有肝脏保护、抗高血压、降胆固醇(hypocholesterolemic)、抗组织胺(anti-histaminic)、抗癌以及抗血管新生活性。然而，其增进智能的特性尚未被充分研究。

发明内容

在一方面，本发明提供一种在患有细胞自噬缺陷的个体中诱导细胞自噬的方法。根据本发明，该方法包含对该个体投予治疗有效量的灵芝萃取物，其中，该细胞自噬增进该个体中的蛋白质聚集体的清除。

在本发明的一具体实施例中，该细胞自噬缺陷是在该个体的细胞，其表达蛋白质聚集体，且其中该細胞是神经细胞或神经胶质细胞。在本发明的一具体实施例中，该蛋白质聚集体是选自下列所组成的群组的聚集体：亨丁顿蛋白、淀粉样蛋白β、α-突触核蛋白、τ蛋白、超氧化物歧化酶1、其变异体和突变形式以及其组合。