[发明专利]用于预防和治疗精神、行为和认知障碍的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药和化学药物工业领域，特别是神经学领域，并且旨在包含美金刚(memantine)和褪黑激素(melatonin)的新组合物。

背景技术

美金刚是一种介质亲和性电压依赖性非竞争性NMDA受体拮抗剂。美金刚阻碍可引起神经元机能障碍的病理性上升的谷氨酸盐水平的效果。它提供神经保护、抗致痉、抗帕金森病作用。它抑制谷氨酸能的神经传递和神经变性过程的进展，提供神经调节功能。它促进心理活动的正常化，改进记忆，提高集中注意力的能力和纠正运动障碍[Ditzler K.Efficacy and tolerability of memantine in patients with dementia syndrome.A double-blind,placebocontrolled trial.Arzneimittel-Forschung.1991；41:773-80.]。除了主要的作用机制(对谷氨酸能的神经传递的影响)外，美金刚具有另外的血清素能性效果(5HT3受体的非竞争性拮抗剂)，并且可能其抗抑郁效果仅仅通过这个机制所调节。在高抑郁模型上，在大量的研究中，临床上已显示美金刚的抗抑郁作用[Ferguson JM,Shingleton RN.An open-label,flexible-dose study of memantine in major depressive disorder.ClinNeuropharmacol 2007；30(3):136-44.]。

在美金刚单独给药之后，在一小时内在脑中达到其浓度峰值。美金刚的半衰期是相当长的，是大约100小时。这么长的半衰期允许推测这种药物物质在长期用药时具有累积效果。因此，在美金刚单独给药之后，多巴胺的浓度保持不变，但是在持续给药期间，在前脑区的多巴胺浓度提升10倍以上。美金刚给药时间越长，多巴胺浓度越高。对多巴胺代谢物浓度的分析显示出使用美金刚不仅导致多巴胺释放，而且导致多巴胺的合成[Hesselink MB,DeBoer AG,Breimer DD et al.J Neural Transm 1999；106:803-18.]。

从文献中已知，美金刚的长期给药不仅影响多巴胺而且影响乙酰胆碱的浓度增加，同时促进大量的蕈毒碱脑受体的增长。因此，可以假设在额叶皮质的神经细胞上和内嗅皮质上以及对其与脑顶颞区的关联上，这种制备品均提供复杂的介体(mediator)作用。

美金刚治疗活性的第二方面是其神经保护作用。这个效果是阻断NMDA受体，关闭亲离子通道并且，相应地，稳定细胞膜的直接结果，其保护细胞免于其死亡。在脑缺血模型的实验中，证明了美金刚神经保护作用[Danysz W,Parsons CG,H-J et al.NeurotoxRes 2000；2:85-97.]。美金刚的预防给药减少局部缺血的半影区，脑水肿的现象，并且减少自身局部缺血集中处的表面积。在脑疾病的其它模型上获得类似的结果。有人设想，美金刚可以对大量的神经营养因子的合成，尤其是对导致神经元膜稳定化和保护细胞免于死亡的脑衍生神经营养因子产生刺激性影响。据显示，NMDA受体拮抗剂的使用在帕金森病上对于患者认知功能具有积极的影响[Damulin I.V.Rus.Med.Journ.2001；9(25):1178-82.；Litvinenko I.V.,Odinak M.M..Journ.of Neurol.and Psych.named after S.S.Korsakov.2004；4:76-81.]。

美金刚(1-氨基-3,5-二甲基金刚烷)是1-氨基环己烷的类似物。例如，其式在美国专利号4,122,193；4,273,774；5,061,703中公开。对于缓解各种进展性的神经变性疾病(如遭受中等的和严重的阿尔茨海默氏症、帕金森氏病和肌肉痉挛状态折磨的患者的痴呆，如在美国专利号5,061,703；5,614,560和6,034,134中所公开的)，美金刚和其它的1-氨基环己烷已经证明它们的可用性。