[发明专利]止血剂和使用方法

说明书

发明背景

相关申请的交叉引用

本申请要求于2011年12月12日提交的，题为“Hemostatic Agents and Methods of Use”的临时专利申请序列号61/569,572的优先权权益。

技术领域

本发明一般地涉及能够在难以接近的部位或者在被遮蔽的(shielded)部位(例如黏膜下层(sub-mucosa)和其他被遮蔽的部位)止住出血的经修饰壳聚糖试剂，以及使用此种试剂的方法。

相关技术

Matthew Dowling等在2009年3月5日公布的美国公开专利申请US2009/0062849 A1公开了用于止住从急性创伤出血的止血组织密封海绵和止血组织密封喷雾剂。一个已公开的海绵实施方案利用了生物聚合物例如壳聚糖，所述壳聚糖已经被疏水性修饰以提供连接到壳聚糖聚合物之骨架的多个短疏水取代基。从所述壳聚糖骨架延伸的疏水组分与组织或细胞的双层膜相互作用并且据说提供了密封，其足够强以将血液包含在海绵之边界内，还足够弱以基本上防止移去海绵时对新形成的组织造成损伤。

一般而言，壳聚糖的止血或凝血性质是公知的。壳聚糖已被用于绷带，以及如由Dowling等人的申请所建议的向开放伤口直接应用的喷雾。还已知壳聚糖用于凝胶或泡沫，所述凝胶或泡沫直接应用到开放伤口以阻止或控制出血直到患者可接受更有效的医疗操作(例如灼烧或缝合伤口)来止住出血。

还已知壳聚糖鼻凝胶制剂用于感冒和流感的治疗。

反胶束是本领域已知的。例如，宾夕法尼亚州费城的Daedalus Innovations，LLC为了采用核磁共振(“NMR”)波谱技术进行结构研究的目的，采用反胶束封装大分子。

发明概述

根据本发明，提供了包含壳聚糖聚合物的止血剂，所述壳聚糖聚合物具有与其连接的疏水部分，所述疏水部分是生物相容性一类并且以至少足以形成反胶束的量存在。反胶束是这样的胶束，其中壳(shell)的外部是疏水的，因为其由连接至壳聚糖聚合物链一端或其附近的疏水基团(例如烷烃类或其他合适的碳氢化合物)构成。所述疏水壳是非离子化的。所述壳的内部是亲水的并且由带正电荷的壳聚糖部分构成，即壳聚糖链远离疏水部分并且具有反应位点的部分。

本发明的一个方面关注包含经疏水性修饰的壳聚糖(“HMC”)反胶束的止血剂，其能够穿透黏膜，然后释放或暴露带正电荷的壳聚糖部分以与从出血部位逸出的红细胞反应，由此实现血液的凝固。本发明的止血剂能够以渗透样方式穿透黏膜而不损伤黏膜，然后形成凝块以止住出血部位的出血，例如从破裂的毛细血管等。

一般而言，本发明不仅适用于人类的伤口或其他持续性出血，而且还具有兽医用途，以在动物的伤口或其他出血中止住出血。本发明能够将壳聚糖递送至出血部位自身，即使该出血部位被待治疗患者的黏膜或其他组织或器官完全或部分地遮蔽。当然，所述壳聚糖在稍微远离出血部位自身的位置(例如血液从出血部位通过黏膜渗出到黏膜的表面上)也是有效的。除鼻出血以外，本发明止血剂的其他特定用途还在于治疗手术后出血，例如扁桃体出血、颅内出血、胃出血、直肠出血、胃肠道出血、泌尿道出血、肺出血、心血管出血、一般性组织出血、眼出血和耳出血。这样的出血可以是内源性的或可以是手术后的或者可以作为事故或其他物理创伤的结果而发生。

在本发明的另一方面，通过任何合适的递送方式或机制将所述止血剂递送至出血部位。

在本发明的一个方面，所述止血剂以喷雾剂(例如鼻喷雾剂)的形式应用，但可以采用任何适用于所涉及的一个或更多个出血部位的递送机制。例如，可以通过经肠(例如口服、直肠或舌下给药)，肠胃外(例如静脉内、肌内或皮下给药)或通过其它方法(例如吸入(例如通过雾化施用到肺部)，表面或透皮)来应用本发明的止血剂。止血剂可以为任何合适的物理形式，例如泡沫、凝胶、喷雾剂、细颗粒固体、液体悬浮液等。

在本发明的另一些方面中，止血剂可以包含具有亲水壳聚糖外部壳和疏水内部的常规胶束(替代反胶束)。

概括地说，本发明在止血方面获得了应用，然而，其在非外部、容易接近的伤口的止血方面特别地有效，所述非外部、容易接近的伤口即被黏膜和/或上皮遮蔽或部分遮蔽的任何出血部位、黏膜下层或者任何毛细血管、动脉或静脉出血部位。本发明提供了将止血剂递送到内部和/或被遮蔽的出血部位并且因此获得了在止住由手术(例如由口、耳、鼻或咽喉手术)导致的出血中的应用和止住皮肤、胃肠道、肺等出血部位的应用。