[发明专利]充液硬胶囊药物制剂

说明书

技术领域

本发明的实施方式总体涉及充液(liquid-filled)硬胶囊制剂，以及在具体实施方式中，涉及含度他雄胺的充液硬胶囊制剂。

背景技术

度他雄胺，一种合成的4-氮杂类甾醇化合物，是一种化学名称为(5α,17β)-N-[2,5双(三氟甲基)苯基]-3-氧代-4-氮杂雄甾-1-烯-17-甲酰胺的抗雄激素。度他雄胺适用于治疗前列腺肥大腺体的男性中症状性良性前列腺增生(BPH)。度他雄胺，一种合成的4-氮杂类甾醇化合物，是甾类5α-还原酶的类型1和类型2亚型的选择性抑制剂，5α-还原酶是将睾酮转化为5α-二氢睾酮的细胞内酶。度他雄胺的经验式是C₂₇H₃₀F₆N₂O₂。度他雄胺是一种白色至灰白色的有色粉末，并在普通条件下是稳定的。熔点为245℃-245.5℃。度他雄胺溶于乙醇(44mg/mL)、甲醇(64mg/mL)、和聚乙二醇400(3mg/mL)，但不溶于水。度他雄胺分配系数为Log P＝5.609±0.618。

市售的软胶囊制剂(例如，由葛兰素史克制药公司生产)，是在BPH治疗中使用的软胶囊，其中含有溶解在辛酸/癸酸的甘油单酯/甘油二酯(Capmul MCM)(349.5mg)和丁基化羟基甲苯(0.035mg)的混合物中的0.5mg度他雄胺。然而，软胶囊的制造是缓慢且繁琐的过程，因此软胶囊的制造是成本密集型且效率低的。

因此，需要一种可以降低制造成本同时保持软凝胶剂型的生物利用度和稳定性的改进的硬胶囊制剂。

发明内容

根据一个实施方式，提供了一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分，约50至约95wt％的中链甘油三酯，和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。

根据另一个实施方式，提供了另一种充液硬胶囊药物制剂。该充液硬胶囊药物制剂包括设置在硬胶囊壳中的非乳化的混合物，其中该非乳化的混合物包括约0.1至约5wt％的至少一种活性药物成分；约50至约95wt％的长链甘油三酯；和约5至约25wt％的中链甘油单酯/甘油二酯，其中该长链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。

根据下文详细的描述，将更充分地理解由本发明的实施方式提供的这些和另外的特征。

具体实施方式

本发明的实施方式涉及在配置在胶囊中的非乳化的混合物中，含活性成分(例如，度他雄胺)的改进的充液硬胶囊制剂，例如，硬胶囊。如本文中所使用的，“充液硬胶囊制剂”是指胶囊制剂，其中该液体药物被填充到固体胶囊壳中，其不需要干燥，然而“软胶囊”包括需要显著干燥的液体凝胶涂渍溶液。这就是说，当充液硬胶囊的胶囊壳不需要干燥时，可以施加液体包封溶液(banding solution)至硬胶囊，如本领域普通技术人员熟悉的，这可以需要某些水平的干燥，虽然很小。

不受理论的束缚，硬壳相对于软壳可以提供一些期望的优点。例如，软胶囊可以包括较高水含量，这可能对湿气敏感产品是不希望的。此外，软充液胶囊也可含有增塑剂(例如，甘油或山梨糖醇)，其可以迁移到胶囊中，并可能地与药物制剂的其它成分反应/交联。相反，在硬胶囊中使用的明胶基本上不含增塑剂。此外，硬壳胶囊往往更热稳定。另外，软胶囊的制备与充液和包封(banded)的两片硬胶囊剂型相比需要更长时间。例如，软胶囊需要在室温下盘式干燥，这可导致3-7天的干燥时间，而硬胶囊不需要干燥过程。它们仅仅填充液体药物成分，并用包封溶液密封。

在一个实施方式中，该非乳化的混合物包括至少一种活性药物成分、中链甘油三酯、和中链甘油单酯/甘油二酯，其中，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯以按重量计约10:1至约5:1的比例存在。如下所述，中链甘油三酯和中链甘油单酯/甘油二酯的组合使活性成分(例如，度他雄胺)有效增溶，同时保持生物利用度。

如本文所用，“非乳化的混合物”是指不是胶状和多相混合物的混合物，并且不包括可以产生多相混合物的乳化剂。具体地，该药物制剂基本上不含亲水-亲脂平衡值(HLB)大于或等于8的物质。如本文所用，“基本上不含”是指小于0.5wt％、或小于0.1wt％、或为0％。在示例性实施方式中，非乳化的混合物是基本上均匀的混合物。

活性药物成分