[发明专利]用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法

说明书

相关申请的交叉参照

本申请要求于2011年12月5日提交的美国临时专利申请号61/566,763的权益，其在此整体并入。

发明领域

本发明涉及用于制备内酰胺吗啡喃的改进方法。该方法总体而言使用羟胺磺酸试剂将酮基-吗啡喃转化为7-元内酰胺吗啡喃。

发明背景

吗啡喃化合物是显示各种活性的重要药物。核心吗啡喃结构的改变可显示出增加或变化的生物活性。具体地，修饰核心环结构是用于新疗法的理想支架。已知数种扩环反应用于扩张具有很少官能的小分子，然而，将它们应用于吗啡喃具有有限的成功。例如，施密特(Schmidt)反应是利用叠氮酸的扩环反应。施密特反应未扩张吗啡喃化合物中的环结构，而是导致吗啡喃醚环的裂解。还已在吗啡喃中尝试贝克曼重排。通常，贝克曼反应从肟开始进行，其接着与酸接触以得到酰胺或内酰胺。之前在吗啡喃肟上利用贝克曼重排的尝试导致不良收率以及产物混合物。

因此，依然存在对于以高选择性和良好收率生产7-元内酰胺的方法的需求。

发明概述

本发明涉及用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法。

一方面，本发明提供了用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法。该方法包括使酮基-吗啡喃与羟胺磺酸接触以形成7-元内酰胺吗啡喃。

在一个迭代(iteration)中，该酮基-吗啡喃是包含式(I)的化合物且该7-元内酰胺吗啡喃是包含式(III)的化合物：

其中：

R¹、R²、R³、R⁵、R⁷、R⁸和R¹⁰独立选自氢、烃基、取代烃基、卤素和{–}OR¹⁵；

R¹⁴选自氢和{–}OR¹⁵；

R¹⁵选自氢、烃基和取代烃基；且

R¹⁷选自氢、烃基和取代烃基。

在另一迭代中，该酮基-吗啡喃是包含式(II)的化合物且该7-元内酰胺吗啡喃是包含式(IV)的化合物：

其中

R¹、R²、R³、R⁵、R⁷、R⁸和R¹⁰独立选自氢、烃基、取代烃基、卤素和{–}OR¹⁵；

R¹⁴选自氢和{–}OR¹⁵；

R¹⁵选自氢、烃基和取代烃基；

R¹⁷选自氢、烃基和取代烃基；

R¹⁸选自氢、烃基和取代烃基；且

X选自氟、氯、溴和碘。

在此更加详细地描述本公开的其它特征和迭代。

发明详述

因此简单而言，本发明涉及使用羟胺磺酸合成7-元内酰胺吗啡喃。该方法以高收率和很少的不希望副产物生产7-元内酰胺吗啡喃。此外，该方法从酮基-吗啡喃开始而不分离肟中间体，导致酮基-吗啡喃更容易转化为7-元内酰胺。

核心吗啡喃结构通常由下示稠环结构构成。以下结构显示了与生物碱环结构个体原子相关的编号。本文所述方法导致该核心结构的改变。该方法导致从6-元环扩充至7-元环。该核心结构可如本文所述被替代。这些化合物具有立体中心，且因此各立体中心可具有R或S构型，使得C-15和C-16二者在该分子的同一边。

总体而言，用于生产7-元内酰胺吗啡喃的方法包括使酮基-吗啡喃与羟胺磺酸接触。在一些实施方案中，该方法进一步包括采用质子供体或有机溶剂处理(work-up)，以使该7-元内酰胺可从反应混合物分离。

酮基-吗啡喃是具有酮基的吗啡喃化合物。酮基-吗啡喃可为天然存在吗啡喃或可被合成制备。在优选实施方案中，该酮基-吗啡喃是6-酮基-吗啡喃，表示酮基的碳原子是在核心吗啡喃结构的6-位。在本发明的一些方面，该酮基-吗啡喃是包含式(I)的化合物：

其中