[发明专利]用于治疗眼部病症的4‑孕甾烯‑11SS‑17‑21‑三醇‑3，20‑二酮衍生物

说明书

相关申请案

本申请要求2011年11月11日提交的美国临时申请序列号61/558,775的权益，其公开内容由此以引用方式以其整体并入本文。

发明领域

本发明涉及4-孕甾烯(pregenen)-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物，用于制备它们的方法，含有它们的药物组合物，以及它们作为药物、作为糖皮质激素或盐皮质激素受体的调节剂的用途。本发明特别涉及这些化合物和它们的药物组合物用以治疗与糖皮质激素或盐皮质激素受体调节相关的病症的用途。

发明背景

糖皮质激素(GC)激动剂代表了一类抗炎化合物，其可用于治疗多种眼部病症，包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎(selected infective conjunctivitis)，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。

传统GC激动剂疗法(例如，醋酸肤轻松(fluocinolone acetonide))的潜在使用限制和威胁视力的副作用是高眼压症，其可能是由房水流过小梁网的阻力增大产生的。GC激动剂诱导的流出阻力和随后的高眼压症的机制还不是很清楚。

正因为如此，本领域中需要不导致眼内压升高或其他副作用的、通过GC受体的激动剂或拮抗剂活性的GC调节，并在本文中描述。

发明概要

本发明涉及可用于治疗一种或多种眼部病症的新型4-孕甾烯-11β-17-21-三醇-3，20-二酮衍生物。还公开了治疗一种或多种眼部病症的方法。使用本文所述的化合物和/或制剂治疗的眼部病症包括眼内压升高，青光眼，葡萄膜炎，视网膜静脉阻塞，黄斑变性，糖尿病性视网膜病变，各种形式的黄斑水肿，术后炎症，睑结膜和球结膜、角膜、和眼球前段的炎性病症，诸如过敏性结膜炎，眼红斑痤疮，干眼症，睑缘炎，视网膜脱离，睑板腺功能障碍(MGD)，浅层点状角膜炎，带状疱疹性角膜炎，虹膜炎，睫状体炎，选择感染性结膜炎，由于化学品、辐射或热灼伤、异物渗入、过敏症、或其组合的角膜损伤。

在一个方面，本发明因此提供式I的化合物、它的对映异构体、非对映异构体、水合物、溶剂化物、晶型及单独的同分异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，

其中：

R¹是任选取代的C₇-C₁₁烷基、任选取代的C₂-C₈烯基、任选取代的C₂-C₈炔基、任选取代的C₄或C_6-8环烷基、任选取代的芳基、取代的苄基、任选取代的杂环、任选取代的C₃-C₁₀环烯基、任选取代的C₅-C₁₀环二烯(cyclodiene)、任选取代的O(C₃-C₆)烷基、氨基基团、磺酰胺基团、酰胺基团，除了苯基。

在另一个实施方案中，本发明因此提供式I的化合物，其中R¹选自：

如本文所用的术语“烷基”是指具有直链或支链部分或其组合并含有7-11个碳原子的饱和的一价或二价烃部分。烷基基团的一个亚甲基(-CH₂-)基团可由氧、硫、亚砜、氮、羰基、羧基、磺酰基、硫酸酯、磺酸酯、酰胺、磺酰胺，由二价C_3-8环烷基，由二价杂环、或由二价芳基基团取代。烷基基团可以由卤素原子、羟基基团、环烷基基团、氨基基团、杂环基团、芳基基团、羧酸基团、酯基、酮基、膦酸基团、磺酸基团、磷酸基团、硝基基团、酰胺基团、磺酰胺基团独立地取代。