[发明专利]用于癌症治疗的酶抑制剂

说明书

本申请要求2011年10月20日提交的美国临时申请号61/627,901和2012年8月23日提交的美国临时申请号61/692,444的优先权权益，它们的公开内容通过引用结合到本文中，如同在此记载全文。

本文公开了用于疾病(包括癌症)的药物和治疗，更具体为靶向甲羟戊酸路径中的酶的酶抑制剂，使得多种肿瘤细胞对化疗敏感。

在甲羟戊酸路径中的酶。抑制素已用于通过抑制甲羟戊酸路径中的酶HMGCoA还原酶来降低人的胆固醇。然而，在此路径中在该阶段抑制胆固醇已显示具有多种副作用，因为除了胆固醇以外，其还干涉异戊烯化蛋白、血红素A、多萜醇、泛醌和甲羟戊酸路径的其它副产物的合成，因为甲羟戊酸路径被其它主要的代谢路径共享。酶(例如角鲨烯合酶、角鲨烯环氧酶和氧化角鲨烯环化酶)涉及甲羟戊酸路径的后面的阶段(如图1所示)，其更有选择性地调节胆固醇合成。

在开发抗真菌药物和脂质降低化合物的研究期间，已报道甲羟戊酸路径的许多不同的酶抑制剂。例如，BIBB 515和Ro-48-8071为已知的氧化角鲨烯环化酶抑制剂，由于其抑制LDL产生，其显示降低在大鼠、仓鼠、松鼠、猴和迷你猪模型中的脂质；特比萘芬，一种角鲨烯环氧酶抑制剂，为用于治疗人的真菌感染的活性试剂；和YM-53601，一种角鲨烯合酶抑制剂，已用于研究在数个动物物种中的降低脂质。这些示例性抑制剂相对安全，在大鼠研究中没有报道的毒性。然而，未报道在任何种类的癌症疗法中使用这些酶抑制剂。

癌症治疗和疗法。已存在许多生物化学和机械方法来对抗癌症。一些癌细胞也已对现有的化疗药物发展出抗性，这使得化疗药物无效或效果较少。然而，尚无关于改变癌细胞膜脂质组成作为直接治疗方法或用于增强现有药物的治疗效果的研究。

因此，需要一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌疗法的新的和改进的方法。还需要提供一种通过改变癌细胞膜脂质组成与现有的化疗治疗组合以克服抗性的新的和改进的联合疗法用于抗癌治疗。

本文公开了一种通过改变癌细胞膜脂质组成用于抗癌治疗的新方法。所述方法包括，通过在甲羟戊酸路径的后期阶段采用对调节胆固醇生物合成路径的酶的抑制剂来治疗细胞，以改变癌细胞膜脂质组成的步骤。所述方法还可包括用现有的化疗剂治疗癌细胞的步骤，与胆固醇生物合成路径抑制剂连续或同时使用。根据本发明的一个实施方案，酶可选自氧化角鲨烯环化酶、角鲨烯环氧酶和角鲨烯合酶，它们的任何组合。根据本发明的另一个实施方案，抑制剂可选自BIBB515、Ro-48-8071、特比萘芬、YM-53601、TAK-475，和它们的任何衍生物或组合。

附图简述

图1为甲羟戊酸(Mevalone)路径的流程图说明。

图2为在用单独的BIBB515 (BIBB)、单独的氟达拉滨(FLU，10 μΜ)和二者的组合治疗的Mec-2细胞中，CD-20和CD-54的流式细胞计分析；染色强度在Y-轴上。

图3显示在24和72小时，在BIBB515和组合治疗后，Mec-2细胞的生存能力；百分比存活细胞示于Y-轴上。

图4显示在BIBB515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU，10 μΜ)和利妥昔单抗(RIT))组合后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。

图5显示在用特比萘芬(TB)和与氟达拉滨(FLU，10 μΜ)组合治疗后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。

图6显示在用Ro-48-8071 (RO)和与氟达拉滨(FLU，10 μΜ)组合治疗后，细胞的生存能力数据；细胞增殖在Y-轴上。

图7显示在用YM-53601 (YM，100 nM)和与氟达拉滨组合治疗后，细胞的生存能力数据；吸光度×1000在Y-轴上。

图8显示在用BIBB515和各种治疗(包括氟达拉滨(FLU，10 μΜ)和利妥昔单抗)组合后，对于Wac-3细胞的细胞生存能力数据。

图9显示在72小时，在用BIBB515 (BIBB，各种浓度)和BIBB515与氟达拉滨(FLU)组合治疗后，Raji细胞的生存能力；细胞增殖在Y-轴上。

图10显示在72小时，在用特比萘芬和与氟达拉滨(FLU)组合治疗后，Raji细胞的生存能力；细胞增殖在Y-轴上。

图11显示在数种浓度下，在用BIBB515 (BIBB)、他莫昔芬(TAM)、阿那曲唑(Aramidex，ARI)和它们的各种组合治疗后，MCF-7细胞的增殖数据；细胞增殖在Y-轴上。