[发明专利]红细胞生成素产生促进剂

说明书

技术领域

本发明涉及红细胞生成素产生促进剂。更具体而言，本发明涉及包含ALA类的红细胞生成素产生促进剂。

本发明还涉及针对红细胞生成素产生能力降低所引起的贫血、典型地为肾性贫血的治疗剂及/或预防剂。更具体而言，本发明涉及包含ALA类的贫血的治疗剂及/或预防剂。

背景技术

肾脏为产生红细胞生成素的主要器官，而红细胞生成素主要在肾脏的肾小管间质细胞中产生。

红细胞生成素为由165个氨基酸组成的激素(荷尔蒙)之一。红细胞生成素于造血组织中与红细胞前体细胞上的受体结合，而促进红细胞前体细胞的增殖与分化。如此一来，红细胞生成素便可调节红细胞的产生。

平时，通过血液中的氧气分压来调整红细胞生成素的产生，由此亦可调整红细胞的产生。而且，如发生贫血时，肾脏为了进行造血而增加红细胞生成素的产量，结果使血液中的红细胞生成素上升。

然而，因肾脏疾病等导致肾脏中的红细胞生成素的产量下降时，尽管发生贫血，血液中的红细胞生成素也不会上升，仍会引发红细胞的产生受抑制的病状；此种病状即为肾性贫血。亦即，肾性贫血是主要由“因肾脏疾病等导致肾脏中的红细胞生成素(EPO)的产量下降”所引起而产生的贫血。在肾脏病当中，尤其为慢性肾脏病时，由于肾功能缓慢下降，所以未必会引起肾性贫血。然而，在肾脏病当中，若为肾衰竭等急性肾疾病时，已知发生肾性贫血的机率很高。此外，亦可看到许多由与肾脏病的发病完全无关的红细胞生成素产量的下降所引发的贫血。因此，肾疾病，尤其为慢性肾脏病与包含肾性贫血的红细胞生成素下降所引起的贫血并非为相同的发病机制。

作为肾性贫血的症状的特征，可例举如气喘、心悸、眩晕、食欲不振、疲劳感。

此外，对于肾衰竭持续恶化的患者，已知会并发尿毒症。尿毒症是一种因肾功能下降导致尿素等废物残留于血液中的病状。尿毒症患者会并发各种症状，而肾性贫血的症状亦为其中之一。

作为治疗此种肾性贫血的方法，已经开发有ESA(红细胞造血刺激因子制剂,erythrocyte hematopoietic stimulating factor preparation)，并已实用化。作为ESA的实例，可例举(1)红细胞生成素、(2)红细胞生成素的衍生物、(3)其他可刺激红细胞生成素受体的化合物等。

此外，日本的肾性贫血的治疗方针基于以下准则(非专利文献1)来进行：

1)当诊断确定肾性贫血、并满足施用基准时，应开始进行ESA(红细胞造血刺激因子制剂)疗法(积极推荐)。

2)应并用造血所需的铁剂的施用(积极推荐)。

3)对于维持血液透析(hemodialysis：HD)患者，致力于透析液的净化，并进行充分的透析(积极推荐)。

4)对于伴有营养失调、炎症的患者，应对这些进行积极治疗(积极推荐)。

如上述准则所示，在日本国内，ESA被推荐作为肾性贫血治疗剂的第一选择药。

然而，已知肾性贫血患者的一部分对ESA疗法显示出抗性。关于对ESA疗法产生低反应性的机制，迄今仍有许多有不清楚的点。作为此种对ESA疗法呈低反应性的原因之一，认为主要原因在于TNF-α、IL-6等炎症性细胞因子的血中浓度增加。炎症性细胞因子是指，引起活体内的各种炎症症状的病因因子(causative factor)。还已知炎症性细胞因子会缩短红细胞寿命。还已知炎症性细胞因子会降低红细胞生成素产生细胞所产生的红细胞生成素的产量。因此，炎症性细胞因子被认为是引起贫血的原因物质。

另外，就ESA疗法其副作用而言，有发生血栓症或心肌梗塞等的风险。近来，亦有恶性肿瘤的不良预后的报道。

此外，ESA疗法如上述，仅为一种对症疗法，并没有使红细胞生成素产生细胞所产生的红细胞生成素的产量下降恢复等作用。

而且，ESA通常难以进行经口施用，从用药依从性(compliance)观点来说亦存有问题。

【现有技术文献】

【非专利文献1】慢性肾脏病患者的肾性贫血治疗的准则

发明内容

【发明所要解决的问题】

本发明提供了细胞的红细胞生成素产生促进剂，并提供了通过与ESA(红细胞造血刺激因子制剂)等对症疗法药剂不同的新颖途径，来治疗及/或预防贫血，尤其是肾性贫血的方法。

【用以解决问题的手段】

本发明的发明人等深入研究的结果，出乎意料地发现ALA类可抑制红细胞生成素产生细胞所产生的红细胞生成素的产量下降。