[发明专利]用于治疗艰难梭菌感染的药物化合物

说明书

描述

本发明涉及艰难梭菌毒素的肠溶活化剂，尤其是六元环多元醇的聚磷酸盐衍生物、聚硫酸盐衍生物或混合的聚磷酸盐/硫酸盐衍生物。

艰难梭菌是革兰氏阳性菌的一种，其在人类患者中引起严重的腹泻。艰难梭菌感染(CDI)通常影响抗生素治疗中的患者，因为该细菌仅能够在耗尽细菌群落的患者的结肠内繁殖(colonize)。由于最近北美及欧洲地区的疾病爆发带来新的更强毒性菌株的传播，艰难梭菌的耐抗生素菌株的出现引发越来越严重的发病率和死亡率。

艰难梭菌无症状地繁殖于2-5％的成年人中。细菌形成孢子，其难以用一般的杀菌方法中和(neutralize)。结果，艰难梭菌感染成为延长住院的常见结果；在美国，该病菌被认为是与医院相关的腹泻的主要原因。

目前的治疗选择是口服甲硝唑(metronidazole)，或者在前者失效的情况下，口服万古霉素(vancomycin)。由于CDI的临床症状是由结肠中艰难梭菌分泌的两种有毒蛋白而非该细菌本身的存在所引起，近期做出多种努力以靶向这些毒素(例如使用高分子粘合剂)，但迄今在临床试验中仍未成功。

艰难梭菌肠毒素(毒素A,TcdA)和细胞毒素(毒素B,TcdB)是导致所述疾病症状的主要原因(for a toxin biology review(出于毒素生物学回顾),参见Voth and Ballard,Clinical Microbiology Reviews2005,18,247-263)。简言之，这两种毒素由四个结构域组成，第一结构域介导该毒素与细胞的连接，第二结构域促进易位至胞液(cytosol)中，第三结构域通过自溶引发该毒素结构域裂解，以及最后的毒素结构域或“弹头(warhead)”本身，引发毒素在受感染细胞中的生理效应。

Reineke等人(Nature2007,446,415)确定肌醇己糖磷酸(myo-inositol hexakisphosphate)(IP6)为细胞胞液中TcdA/TcdB自加工的天然触发剂。Egerer等人(PLoS Pathog.2010,6,e1000942)和Shen等人(Nat.Struct.Mol.Biol.2011,18,364)建议靶向IP6-诱导的自加工机制作为对抗毒素-介导的病原性的治疗性干预手段。

Kreimeyer等人建议药学上使用IP6来干预CDI(Naunyn-Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.2011,383,253)。然而，由于结肠中存在的高钙浓度会沉淀IP6并阻止其有效，因此该方法不可行。

因此，本发明的目的是为患有CDI的患者提供改进的治疗选择。该目的通过独立权利要求的主题来实现。

定义

本发明上下文中的术语“烷基”或“烷基基团”表示饱和的烃部分，其可以是直链、支链、环状或带有直链或支链侧链的环状。术语“烷基”包括部分不饱和烃，如丙烯基。实例是甲基、乙基、正丁基或异丁基、正己基或环己基。术语“烷基”可扩展至通过杂原子连接或桥接的烷基基团。本发明上下文中的杂原子是氮(N)、硫(S)和氧(O)。

本发明上下文中的C₁-C₃烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有1、2或3个碳原子，其中一个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH₂部分可以换成氧(醚桥)。C₁-C₃烷基的非限制性实例是甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基和丙-2-炔基。

本发明上下文中的C₁-C₅烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有1、2、3、4或5个碳原子，其中一个或两个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH₂部分可以换成氧(醚桥)。C₁-C₅烷基的非限制实例包括以上给出的C₁-C₃烷基的实例，以及额外的正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、3-甲基丁-2-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、3-甲基丁-3-烯基、正戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、丁-3-烯基、丁-3-炔基和戊-4-炔基。

本发明上下文中的C₃-C₁₀烷基表示饱和的直链或支链烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，其中1、2或3个碳碳键可以是不饱和的，且一个CH₂部分可以换成氧(醚桥)。